Efficacité du ropinirole et de la gabapentine pour le traitement du SJSR chez les patients en maintenance HD

Objectif

Le syndrome des jambes sans repos (SJSR), également connu sous le nom de maladie de Willis-Eskbom, est un trouble neurologique caractérisé par 1) une envie de bouger les jambes, 2) des sensations inconfortables dans les jambes, 3) des symptômes qui s'aggravent souvent le soir ou à la repos , et 4) peut être temporairement soulagé par l'activité physique. Bien que les mécanismes pathogènes précis responsables du SJSR urémique restent inconnus, il existe des preuves à l'appui de l'implication d'un dysfonctionnement dopaminergique et d'une réduction des réserves de fer.

Le SJSR est séparé en formes primaires/idiopathiques et secondaires. Le SJSR secondaire est généralement associé à des conditions médicales sous-jacentes telles que l'insuffisance rénale terminale (ESKD). La prévalence globale du SJSR dans la population générale est estimée à environ 10 %. Cependant, la prévalence du SJSR dans la population ESKD est significativement plus élevée. Une revue systématique a calculé la prévalence moyenne pondérée du SJSR de 30 % (intervalle : 8-52 %) ​​dans l'ESKD. Des études ont montré que le SJSR a un impact négatif substantiel sur les dimensions physiques et mentales de la qualité de vie (QOL), telles que la dépression, l'anxiété, la douleur, la fatigue et les troubles du sommeil.

Alors que des mesures non pharmacologiques doivent être envisagées pour tous les patients, un traitement pharmacologique du SJSR est indiqué lorsque les symptômes entraînent une insomnie importante ou une altération de la qualité de vie. Bien que seulement deux médicaments aient été approuvés par Santé Canada, il existe une longue liste de médicaments qui ont été utilisés dans la gestion des symptômes du SJSR. La gabapentine et les agonistes de la dopamine sont généralement les premiers choix dans le traitement du RSL. Bien qu'ils soient commercialisés au Canada, la gabapentine et le ropinirole n'ont pas été approuvés par Santé Canada pour le traitement du syndrome des jambes sans repos modéré à grave.

Malheureusement, le traitement prolongé du SJSR à l'aide de médicaments dopaminergiques, tels que le pramipexole approuvé, peut entraîner un phénomène appelé augmentation dans lequel les patients ressentent une augmentation de la gravité des symptômes, une apparition plus précoce des symptômes pendant la nuit, l'apparition de symptômes diurnes et /ou la propagation des symptômes à d'autres parties du corps. Bien que le ropinirole soit un agoniste de la dopamine, il semble avoir un risque d'augmentation et de tolérance plus faible que d'autres médicaments dopaminergiques, tels que la lévodopa.

Cette étude vise à évaluer l'efficacité de l'utilisation hors AMM du ropinirole et de la gabapentine pour le traitement du syndrome des jambes sans repos chez les patients sous hémodialyse d'entretien.

Hypothèse

Supériorité des tests : la variation moyenne de la gravité des symptômes du SJSR dans le groupe ropinirole est supérieure à celle du groupe placebo.

Supériorité des tests : la variation moyenne de la gravité des symptômes du SJSR dans le groupe gabapentine est supérieure à celle du groupe placebo.

Équivalence des tests : la variation moyenne de la gravité des symptômes du SJSR dans le groupe ropinirole est inférieure à 10 % de celle du groupe gabapentine.

Justification

Bien que ces médicaments soient considérés comme un premier traitement pharmacologique pour les patients atteints d'ESKD, peu d'études publiées fournissent des données sur le traitement de ces patients. Les recommandations de traitement pour cette population sont largement dérivées de l'extrapolation des données obtenues dans la population générale, même si la physiopathologie du SJSR dans l'ESKD (appelé « SJSR urémique ») peut différer.

Le syndrome des jambes sans repos est une affection chronique de gravité variable. La majorité des études publiées disponibles dans la population hémodialysée étaient de courte durée et de petits échantillons. Une période d'intervention de six mois sera utilisée pour évaluer l'efficacité à long terme du ropinirole et de la gabapentine pour le traitement des symptômes du SJSR dans la population hémodialysée.

Objectifs principaux

Évaluer l'efficacité du ropinirole et de la gabapentine sur la gravité des symptômes du SJSR dans la population hémodialysée à l'aide de l'échelle d'évaluation de l'International Restless Legs Syndrome Study Group (IRLS).

Objectifs secondaires :

Évaluer l'impact du ropinirole et de la gabapentine sur la qualité de vie à l'aide de l'EQ-5D-5L est un instrument d'état de santé normalisé en deux parties.

Évaluez l'impact du ropinirole et de la gabapentine sur la qualité du sommeil à l'aide de l'échelle de sommeil de l'étude des résultats médicaux.

Évaluer l'impact du ropinirole et de la gabapentine sur le fardeau des symptômes à l'aide du Edmonton Symptom Assessment System Revised Renal.

Valider l'ajout du SJSR et des problèmes de sommeil dans le système d'évaluation des symptômes d'Edmonton révisé : rénal (ESAS-r : rénal).

Méthode/procédures de recherche

Sélection/Recrutement

Un néphrologue, une infirmière clinicienne éducatrice (CNE) et/ou une personne désignée par le NARP identifieront les patients répondant aux critères de l'étude en utilisant un minimum de données du système d'information en néphrologie (NIS). Le NIS est une base de données électronique utilisée par le NARP pour enregistrer la santé de tous les patients du programme. Les néphrologues et les CNE du programme rénal du nord de l'Alberta ont accès aux renseignements sur les patients dans le NIS dans le cadre des soins cliniques de routine.

Le contact initial avec un participant potentiellement éligible sera établi par un employé de l'AHS NARP déjà impliqué dans les soins cliniques du patient, qui déterminera ensuite la volonté de l'individu d'être approché par le personnel de l'étude de recherche concernant sa participation et obtiendra son consentement écrit pour libérer son coordonnées au chercheur. Les formulaires de consentement seront transmis au chercheur.

Si le participant potentiel est d'accord, un coordinateur d'étude formé approchera le patient éligible pour présenter l'étude. Le consentement formel d'un participant, à l'aide d'un formulaire de consentement approuvé par la HREB, sera obtenu avant que ce participant ne soit soumis à toute intervention d'étude.

Les participants potentiels seront informés (verbalement et par écrit) que la participation n'est pas requise et que le refus n'affectera pas leurs soins de santé ou leurs relations avec le personnel de l'unité de dialyse. De plus, les participants seront informés qu'ils sont libres de quitter l'étude à tout moment et qu'ils ne seront pas tenus de donner un motif de retrait.

Les initiales des participants potentiels seront utilisées pour suivre les participants lors du recrutement afin de ne pas approcher le même patient plusieurs fois. Les informations de recrutement, telles que les raisons du refus et la date d'approche, seront enregistrées dans le journal de sélection et de recrutement.

Une fois les participants éligibles recrutés, une évaluation de base sera effectuée et le participant sera randomisé dans les groupes d'étude. Le participant sera invité à commencer à prendre le médicament à l'étude le soir même avant de se coucher. Un suivi sera effectué chaque semaine pendant deux mois après la date de référence. Des suivis supplémentaires auront lieu à quatre et six mois.

Un total de 63 sujets seront recrutés et randomisés en 3 groupes : 23 participants recevront de la gabapentine, 23 participants recevront du ropinirole, 17 participants recevront un placebo.

Étudier le design:

Un essai clinique de six mois, randomisé, en simple aveugle, contrôlé par placebo, parallèle, multicentrique, comparant l'efficacité du ropinirole et de la gabapentine pour le traitement du syndrome des jambes sans repos chez les patients sous hémodialyse d'entretien.

Intervention:

Une fois les participants éligibles recrutés, une évaluation de base sera effectuée et le participant sera randomisé dans les groupes d'étude. Le participant sera invité à commencer à prendre le médicament à l'étude le soir même avant de se coucher. Un suivi sera effectué chaque semaine pendant deux mois après la date de référence pour permettre la surveillance et l'ajustement approprié de la dose. Des suivis supplémentaires auront lieu à quatre et six mois.

Tous les patients traités au ropinirole recevront une dose unique de 0,25 mg une fois par jour par voie orale avant le coucher, conformément aux lignes directrices cliniques sur le syndrome des jambes sans repos de l'Alberta Kidney Care utilisées par le Northern Alberta Renal Program. Étant donné que l'action des agonistes de la dopamine commence généralement 90 à 120 minutes après l'ingestion, les participants à l'étude seront invités à prendre le ropinirole deux heures avant le coucher avant l'apparition des symptômes. Le ropinirole peut être pris avec ou sans nourriture. La dose de ropinirole peut être augmentée par paliers de 0,25 mg tous les sept jours selon la tolérance du patient jusqu'à ce que le soulagement des symptômes soit atteint ou qu'une dose maximale de 2,0 mg/jour ait été atteinte. En général, la dose efficace de ropinirole est généralement de 2,0 mg ou moins et les doses supérieures à 2,0 mg n'ont pas été étudiées dans la population hémodialysée.

Tous les patients traités par la gabapentine recevront une dose unique de 100 mg une fois par jour par voie orale deux heures avant le coucher, conformément aux lignes directrices cliniques sur le syndrome des jambes sans repos de l'Alberta Kidney Care. La gabapentine peut être prise avec ou sans nourriture. La dose peut être augmentée par paliers de 100 mg tous les sept jours selon la tolérance du patient jusqu'à ce que le soulagement des symptômes soit atteint ou jusqu'à ce qu'une dose maximale à l'étude ait été atteinte. Conformément aux recommandations posologiques de la monographie de produit de la gabapentine et aux directives cliniques actuelles sur le SJSR, la dose maximale de gabapentine à l'étude sera de 300 mg/jour.

Un groupe placebo sera utilisé à des fins de comparaison.

Planifier l'analyse des données

L'analyse principale testera les changements dans les scores IRLS du sujet entre le suivi de base et la fin de l'étude (six mois). Trois analyses distinctes seront menées, pour tester soit la supériorité (gabapentine vs placebo et ropinirole vs placebo), soit l'équivalence (gabapentine vs ropinirole). Un test t sur la différence des moyennes sera utilisé pour chaque étude de supériorité ; sur la différence de variation moyenne en pourcentage pour l'étude d'équivalence (avec une limite d'équivalence fixée à 10 %). Pour chaque traitement, une diminution de 50 % des scores IRLS par rapport au départ sera considérée comme cliniquement pertinente, bien qu'une diminution de 30 % soit interprétée comme une légère amélioration. Une approche en intention de traiter (ITT) sera utilisée dans l'analyse primaire, bien qu'une analyse par protocole (PP) soit également effectuée pour la robustesse.

Les analyses secondaires testeront le changement moyen des scores de qualité de vie EQ-5D-5L du sujet et les échelles de qualité du sommeil MOS-SS. Les analyses sur les différences entre les changements moyens des scores refléteront celles de l'analyse principale. Des analyses de validation de l'ESAS-r : Renal RLS et des mesures de la qualité du sommeil seront également menées. La validité des critères mesurée par le coefficient de corrélation de Pearson et les analyses de régression multivariée sera évaluée à l'aide des changements dans les scores IRLS pour valider la composante RLS, et des changements dans les scores MOS-SS pour valider la composante qualité du sommeil.