曲美替尼 + HDM201 在 RAS/RAF 突变和 TP53 野生型晚期/转移性结直肠癌突变和 TP53 野生型 CRC 患者中的应用 (TRAHD)

纳入标准：

• I1.签署知情同意书时年满 18 岁的成年男性和女性。
• I2。经组织学证实具有 RAS（可能是 KRAS 或 NRAS 或 HRAS）或 BRAF 突变和 TP53 野生型的局部晚期或转移性 CRC 患者注意：必须使用收集的肿瘤样本通过完整编码序列的 NGS 测序来确定 TP53 wt 状态纳入前不超过 36 个月。

注：BRAF 易位符合条件。

• I3。先前在晚期/转移性环境中接受过至少一种先前的化疗治疗。
• I4。根据筛查肿瘤评估，根据 RECIST 1.1 记录的进行性疾病和存在至少一个可测量的病变。
• I5.根据东部合作肿瘤组 (ECOG) 量表的 0 或 1 的性能状态评分。
• I6。根据在 C1D1 之前 7 天内进行的以下实验室测试定义的适当器官功能：

骨髓（7 天内未输血）：中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L，血红蛋白 ≥ 9 g/ dL，血小板计数 ≥ 100 x 109/L。

凝血：INR ≤ 1.5，aPTT ≤ 1.5 ULN。 注意：接受治疗性抗凝治疗的患者在 C1D1 之前至少应服用稳定剂量 7 天。

肝功能：天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 3 ULN（或在肝转移或肝浸润的情况下 ≤ 5.0 ULN），血清胆红素 ≤ 1.5 ULN（吉尔伯特病患者除外，其总血清胆红素≤ 3 ULN 是可以接受的）。 肾功能：

计算的肌酐清除率 ≥ 50 mL/min/1.73m2 或血清肌酐≤1.5ULN。 慢性肾脏病流行病学协作组织 (CKD-EPI)，将使用公式计算肌酐清除率。 蛋白尿 ≤ +1 试纸或 ≤ 1 g/24 小时。

• I7.足够的心血管功能QTcF≤470ms，静息收缩压
• I8. 存在至少一处可活检病灶，即至少一处直径≥10 毫米的病灶，医学影像可见，可重复经皮或内窥镜取样，允许空芯针活检，无不可接受的风险，适合至少取回三处, 但最好是四个, 使用至少 16 号活检针的核心。

注意：RECIST 目标病变不进行活检。

-I9 先前治疗所需的最短清除期（从先前治疗的最后一次剂量到 C1D1 的延迟）：任何研究药物 > 28 天或五个半衰期，以较长者为准，大手术 >21 天，注意：如果患者接受了一次大手术，他/她必须已经从毒性中充分恢复（即 伤口愈合）和/或开始治疗前干预的并发症。

放疗 > 28 天，免疫治疗 > 21 天，化疗 > 14 天，活疫苗 > 28 天。 注：注射用季节性流感疫苗一般为灭活流感疫苗，允许使用；但是，鼻内流感疫苗（例如 Flu-Mist®）是减毒活疫苗，因此是不允许的。

针对骨髓谱系的生长因子（例如 GCSF、GM-CSF、M-CSF) > 14 天。

• I10 患者能够吞咽口服药物，并且没有任何可能改变研究药物吸收的具有临床意义的胃肠道异常，例如吸收不良综合征或胃或肠的主要切除术。
• I11 有生育能力的男性必须同意从 C1D1 到最后一剂研究药物后 4 个月使用有效的避孕措施。
• I12 有生育能力的女性必须在首次服用研究药物后 7 天内进行血清妊娠试验阴性，并同意从妊娠试验阴性之日起至最后一次服用研究药物后 4 个月内使用有效的避孕措施。
• I13 患者应在执行任何协议特定程序之前理解、签署书面自愿知情同意书并注明日期。 患者应该能够并愿意按照协议遵守研究访问和程序。
• I14 患者必须有医疗保险。

排除标准：

• E1 癌症疾病被认为可以通过手术或放疗治愈。
• E2 先前接​​触过 HDM2 抑制剂和/或 MEK 抑制剂。
• E3 存在与抗癌治疗相关的持续性 AE，并且根据 CTCAE V5.0 ≥ 2 级，但纳入标准中定义的脱发、神经病和生物学价值除外。
• E4 胃肠 (GI) 功能受损或可能显着改变研究药物吸收的 GI 疾病（例如，溃疡性疾病、无法控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征、需要营养支持的小肠切除术）。
• E5 患有显着活动性或不受控制的心血管疾病或既往医学心功能障碍的患者，包括例如不受控制的高血压、外周血管疾病、充血性心力衰竭（根据纽约心脏协会 [NYHA] 量表的 III-IV 级）、心律失常或急性C1D1 后 6 个月内的冠脉综合征或心肌梗死、心绞痛、症状性心包炎、C1D1 后 12 个月内以及使用药物洗脱支架用于心血管目的的患者。
• E6.被诊断患有治疗相关间质性肺病或肺炎的患者。
• E7 患有继发性恶性肿瘤的患者，除非这种恶性肿瘤预计不会干扰研究终点的评估并得到申办者的批准。 后者的例子包括：皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌、宫颈原位癌、局限性前列腺癌、既往恶性肿瘤和≥2年无疾病证据。
• E8 患者需要使用以下禁用的伴随治疗：

除方案指定疗法外的任何抗癌疗法，包括任何研究药物、任何化学疗法、放射疗法（与申办者讨论后的姑息性放射疗法除外）、免疫疗法、用于癌症治疗的生物或激素疗法。 同时使用激素治疗非癌症相关疾病（例如，用于糖尿病的胰岛素和激素替代疗法）是可以接受的。

CYP3A4/5 的强效和中效诱导剂和抑制剂、活疫苗、具有窄治疗指数的 CYP3A4/5 底物：HDM201 给药前 24 小时和给药后 1 周禁用，OATP1B1 底物：HDM201 给药前 24 小时和给药后 48 小时禁用。

• E9 视网膜静脉阻塞 (RVO) 或中心性浆液性视网膜病变 (CSR) 的病史或当前证据，或危险因素，包括不受控制的青光眼或高眼压症、不受控制的全身性疾病，例如高血压、糖尿病，或高粘稠度或高凝血综合征的病史。
• E10 活动性溶血患者。
• E11 已知的 VIH 感染
• E12 活动性乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染。
• E13 症状性 CNS 转移。 注意：CNS 转移患者只有在无症状、停用皮质类固醇、C1D1 前至少 2 个月放射学稳定并且被认为没有出血风险的情况下才有资格。
• E14 对曲美替尼或 HDM201 或其任何赋形剂过敏。
• E15 怀孕或哺乳期女性患者。