Trametinib + HDM201 chez les patients atteints de CCR avec mutant RAS/RAF et mutant de cancer colorectal avancé/métastatique de type sauvage TP53 et mutant de type sauvage TP53 (TRAHD)

Critère d'intégration:

• I1.Hommes et femmes adultes ≥ 18 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé.
• I2. Patients atteints d'un CCR localement avancé ou métastatique confirmé histologiquement portant une mutation RAS (peut être KRAS ou NRAS ou HRAS) ou une mutation BRAF, et TP53 de type sauvage pas plus de 36 mois avant l'inclusion.

Remarque : les translocations BRAF sont éligibles.

• I3. Précédemment traité par au moins une ligne de traitement de chimiothérapie antérieure dans le cadre avancé/métastatique.
• I4. Maladie progressive documentée et présence d'au moins une lésion mesurable selon RECIST 1.1 sur la base d'une évaluation de dépistage de la tumeur.
• I5. Score de statut de performance de 0 ou 1 selon l'échelle ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group).
• I6. Fonction organique adéquate définie selon les tests de laboratoire suivants effectués dans les 7 jours précédant C1D1 :

Moelle osseuse (sans transfusion dans les 7 jours) : Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L, Hémoglobine ≥ 9 g/dL, Numération plaquettaire ≥ 100 x 109/L.

Coagulation : INR ≤ 1,5, aPTT ≤ 1,5 LSN. Remarque : les patients recevant une anticoagulation thérapeutique doivent recevoir une dose stable pendant au moins 7 jours avant C1D1.

Fonction hépatique : Aspartate aminotransférase (AST) et Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3 LSN (ou ≤ 5,0 LSN en cas de métastase hépatique ou d'infiltration hépatique), Bilirubine sérique ≤ 1,5 LSN (sauf pour les patients atteints de la maladie de Gilbert pour lesquels une bilirubine sérique totale ≤ 3 LSN est acceptable). Fonction rénale:

Clairance de la créatinine calculée ≥ 50 ml/min/1,73 m2 ou créatinine sérique ≤ 1,5 LSN. Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI), les formules seront utilisées pour le calcul de la clairance de la créatinine. Protéinurie ≤ +1 sur bandelette réactive ou ≤ 1 g/24 heures.

• I7. Fonction cardiovasculaire adéquate QTcF ≤ 470 ms, tension artérielle systolique au repos
• I8. Présence d'au moins une lésion biopsable, c'est-à-dire au moins une lésion d'un diamètre ≥ 10 mm, visible par imagerie médicale et accessible à un prélèvement percutané ou endoscopique répétable permettant une biopsie au trocart sans risque inacceptable et adaptée au prélèvement d'au moins trois , mais idéalement quatre carottes à l'aide d'une aiguille à biopsie d'au moins 16 Gauge.

Remarque : les lésions cibles RECIST ne doivent pas être biopsiées.

-I9 Période de sevrage minimale requise pour les traitements antérieurs (délai entre la dernière dose des traitements antérieurs et C1D1) : Tout médicament expérimental > 28 jours ou cinq demi-vies, selon la plus longue, Chirurgie majeure > 21 jours, Remarque : Si un patient a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit s'être suffisamment remis de la toxicité (c.-à-d. cicatrisation) et/ou des complications de l'intervention avant le début du traitement.

Radiothérapie > 28 jours, Immunothérapie > 21 jours, Chimiothérapie > 14 jours, Vaccins vivants > 28 jours. Remarque : Les vaccins antigrippaux saisonniers pour injection sont généralement des vaccins antigrippaux inactivés et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (par exemple, Flu-Mist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.

Facteurs de croissance ciblant la lignée myéloïde (ex. GCSF, GM-CSF, M-CSF) > 14 jours.

• I10 Patients capables d'avaler des médicaments administrés par voie orale et ne présentant aucune anomalie gastro-intestinale cliniquement significative pouvant altérer l'absorption des médicaments à l'étude, telle qu'un syndrome de malabsorption ou une résection majeure de l'estomac ou des intestins.
• I11 Les hommes fertiles doivent accepter d'utiliser une contraception efficace à partir de C1D1 jusqu'à 4 mois après la dernière dose de médicaments à l'étude.
• I12 Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours suivant la première dose de médicaments à l'étude et accepter d'utiliser une contraception efficace à partir de la date du test de grossesse négatif jusqu'à 4 mois après la dernière dose de médicaments à l'étude.
• I13 Le patient doit comprendre, signer et dater le formulaire écrit de consentement éclairé volontaire avant toute procédure spécifique au protocole effectuée. Le patient doit être capable et disposé à se conformer aux visites d'étude et aux procédures conformément au protocole.
• I14 Les patients doivent être couverts par une assurance médicale.

Critère d'exclusion:

• E1 Maladie cancéreuse considérée comme guérissable par chirurgie ou radiothérapie.
• E2 Exposition antérieure aux inhibiteurs de HDM2 et/ou aux inhibiteurs de MEK.
• E3 Présence d'EI persistants liés aux traitements anticancéreux et de Grade ≥ 2 selon CTCAE V5.0 sauf alopécie, neuropathie et valeurs biologiques définies dans les critères d'inclusion.
• E4 Altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption des médicaments à l'étude (par exemple, maladies ulcéreuses, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption, résection de l'intestin grêle nécessitant un soutien nutritionnel).
• E5 Patients présentant une maladie cardiovasculaire active ou non contrôlée importante ou des troubles médicaux antérieurs de la fonction cardiaque, y compris par exemple une hypertension non contrôlée, une maladie vasculaire périphérique, une insuffisance cardiaque congestive (classe III-IV selon l'échelle de la New York Heart Association [NYHA]), une arythmie cardiaque ou une maladie aiguë syndrome coronarien dans les 6 mois suivant C1D1 ou infarctus du myocarde, angine de poitrine, péricardite symptomatique, dans les 12 mois suivant C1D1 et patients porteurs de stents à élution médicamenteuse à des fins cardiovasculaires.
• E6 .Patients chez qui on a diagnostiqué une maladie pulmonaire interstitielle ou une pneumonite liée au traitement.
• E7 Patients atteints d'une tumeur maligne secondaire à moins que cette tumeur maligne ne soit pas censée interférer avec l'évaluation des critères d'évaluation de l'étude et soit approuvée par le promoteur. Des exemples de ces derniers comprennent : le carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau, le carcinome in situ du col de l'utérus, le cancer localisé de la prostate, une malignité antérieure et aucun signe de maladie depuis ≥ 2 ans.
• E8 Patients nécessitant l'utilisation des traitements concomitants interdits suivants :

Toute thérapie anticancéreuse autre que les thérapies spécifiées dans le protocole, y compris tout agent expérimental, toute chimiothérapie, radiothérapie (à l'exception de la radiothérapie palliative après discussion avec le promoteur), immunothérapie, thérapie biologique ou hormonale pour le traitement du cancer. L'utilisation concomitante d'hormones pour des affections non liées au cancer (par exemple, l'insuline pour le diabète et l'hormonothérapie substitutive) est acceptable.

Inducteurs et inhibiteurs puissants et modérés du CYP3A4/5, Vaccins vivants, Substrats du CYP3A4/5 à index thérapeutique étroit : interdits 24 heures avant et 1 semaine après l'administration de HDM201, Substrats de l'OATP1B1 : interdits 24 heures avant et 48 heures après l'administration de HDM201.

• E9 Antécédents ou signes actuels d'occlusion veineuse rétinienne (OVR) ou de rétinopathie séreuse centrale (CSR) ou de facteurs de risque, y compris le glaucome non contrôlé ou l'hypertension oculaire, une maladie systémique non contrôlée telle que l'hypertension, le diabète sucré ou des antécédents de syndromes d'hyperviscosité ou d'hypercoagulabilité.
• E10 Patients présentant une hémolyse active.
• E11 Infection VIH connue
• E12 Infection active par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC).
• E13 Métastases symptomatiques du SNC. Remarque : Les patients présentant des métastases du SNC ne sont éligibles que s'ils sont asymptomatiques, sans corticoïdes, radiographiquement stables depuis au moins 2 mois avant C1D1 et considérés comme n'étant pas à risque de saignement.
• E14 Hypersensibilité au trametinib ou au HDM201 ou à l'un de leurs excipients.
• E15 Patientes enceintes ou allaitantes.