Trametinib + HDM201 u pacientů s CRC s RAS/RAF mutantem a TP53 divokého typu pokročilého/metastatického kolorektálního karcinomu a TP53 divokého typu (TRAHD)

Kritéria pro zařazení:

• I1. Dospělí muži a ženy ≥ 18 let v době podpisu informovaného souhlasu.
• I2. Pacienti s histologicky potvrzeným lokálně pokročilým nebo metastatickým CRC nesoucím RAS (může být KRAS nebo NRAS nebo HRAS) nebo mutací BRAF a TP53 wild type Poznámka: Stav TP53 wt musí být určen sekvenováním NGS celé kódující sekvence pomocí odebraného vzorku nádoru ne déle než 36 měsíců před zařazením.

Poznámka: Translokace BRAF jsou způsobilé.

• I3. Dříve léčena alespoň jednou předchozí linií chemoterapie u pokročilého/metastatického stavu.
• I4. Dokumentované progresivní onemocnění a přítomnost alespoň jedné měřitelné léze podle RECIST 1.1 na základě screeningového hodnocení nádoru.
• I5. Skóre stavu výkonnosti 0 nebo 1 podle stupnice Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• I6. Přiměřená funkce orgánů definovaná podle následujících laboratorních testů provedených během 7 dnů před C1D1:

Kostní dřeň (bez transfuze do 7 dnů): Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l, hemoglobin ≥ 9 g/dl, počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l.

Koagulace: INR ≤ 1,5, aPTT ≤ 1,5 ULN. Poznámka: pacienti, kteří dostávají terapeutickou antikoagulaci, by měli mít stabilní dávku alespoň 7 dní před C1D1.

Funkce jater: Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3 ULN (nebo ≤ 5,0 ULN v případě jaterních metastáz nebo jaterní infiltrace), Sérový bilirubin ≤ 1,5 ULN (kromě pacientů s Gilbertovou chorobou, u kterých je celkový sérový bilirubin ≤ 3 ULN je přijatelná). Funkce ledvin:

Vypočtená clearance kreatininu ≥ 50 ml/min/1,73 m2 nebo sérový kreatinin ≤ 1,5 ULN. Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI), vzorce budou použity pro výpočet clearance kreatininu. Proteinurie ≤ +1 na měrce nebo ≤ 1 g/24 hodin.

• I7. Adekvátní kardiovaskulární funkce QTcF ≤470 ms, klidový krevní tlak systolický
• I8. Přítomnost alespoň jedné biopsie léze, tj. alespoň jedna léze o průměru ≥ 10 mm, viditelná lékařským zobrazením a přístupná pro opakovatelné perkutánní nebo endoskopické odběry vzorků, které umožňují biopsii jádrovou jehlou bez nepřijatelného rizika a vhodné pro získání minimálně tří , ale v ideálním případě čtyři jádra pomocí bioptické jehly o kalibru alespoň 16.

Poznámka: Cílová léze RECIST se nemá biopsii provádět.

-I9 Minimální vymývací období vyžadované pro předchozí ošetření (zpoždění od poslední dávky předchozích ošetření do C1D1): Jakýkoli zkoumaný lék > 28 dní nebo pět poločasů, podle toho, co je delší, Velká operace > 21 dní, Poznámka: Pokud a pacient podstoupil velký chirurgický zákrok, musí se adekvátně zotavit z toxicity (tj. hojení ran) a/nebo komplikace z intervence před zahájením léčby.

Radioterapie > 28 dní, Imunoterapie > 21 dní, Chemoterapie > 14 dní, Živé vakcíny > 28 dní. Poznámka: Injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.

Růstové faktory zacílené na myeloidní linii (např. GCSF, GM-CSF, M-CSF) > 14 dnů.

• I10 Pacienti schopní polykat perorálně podávané léky a nemají žádné klinicky významné gastrointestinální abnormality, které by mohly změnit absorpci studovaných léků, jako je malabsorpční syndrom nebo velká resekce žaludku nebo střev.
• I11 Plodní muži musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce od C1D1 do 4 měsíců po poslední dávce studovaných léků.
• I12 Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů od první dávky studovaných léků a souhlasit s používáním účinné antikoncepce od data negativního těhotenského testu až do 4 měsíců po poslední dávce studovaných léků.
• I13 Pacient by měl porozumět písemnému formuláři dobrovolného informovaného souhlasu, podepsat jej a datovat jej před provedením jakýchkoli postupů specifických pro protokol. Pacient by měl být schopen a ochoten dodržovat studijní návštěvy a postupy podle protokolu.
• I14 Pacienti musí být kryti zdravotním pojištěním.

Kritéria vyloučení:

• E1 Rakovinové onemocnění považované za léčitelné chirurgickým zákrokem nebo radioterapií.
• E2 Předchozí expozice inhibitorům HDM2 a/nebo inhibitorům MEK.
• E3 Přítomnost přetrvávajících AE souvisejících s protinádorovou léčbou a stupně ≥ 2 podle CTCAE V5.0 kromě alopecie, neuropatie a biologických hodnot definovaných v kritériích pro zařazení.
• E4 Porucha gastrointestinální (GI) funkce nebo GI onemocnění, které může významně změnit absorpci studovaných léčiv (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom, resekce tenkého střeva vyžadující nutriční podporu).
• E5 Pacienti s významným aktivním nebo nekontrolovaným kardiovaskulárním onemocněním nebo předchozími zdravotními poruchami srdeční funkce včetně například nekontrolované hypertenze, onemocnění periferních cév, městnavého srdečního selhání (třída III-IV podle stupnice New York Heart Association [NYHA]), srdeční arytmie nebo akutní koronární syndrom do 6 měsíců po C1D1 nebo infarktu myokardu, angina pectoris, symptomatická perikarditida do 12 měsíců po C1D1 a pacienti se stenty uvolňujícími léky pro kardiovaskulární účely.
• E6 .Pacienti s diagnózou intersticiálního plicního onemocnění nebo pneumonitidy související s léčbou.
• E7 Pacienti se sekundární malignitou, pokud se neočekává, že by tato malignita interferovala s hodnocením koncových bodů studie a nebyla schválena zadavatelem. Příklady posledně jmenovaných zahrnují: bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, in situ karcinom děložního čípku, lokalizovaný karcinom prostaty, předchozí malignitu a žádné známky onemocnění po dobu ≥ 2 let.
• E8 Pacienti vyžadující použití následující zakázané souběžné léčby:

Jakákoli protinádorová terapie jiná, než jsou terapie specifikované protokolem, včetně jakékoli zkoumané látky, jakékoli chemoterapie, radioterapie (kromě paliativní radioterapie po projednání se sponzorem), imunoterapie, biologické nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny. Současné použití hormonů pro stavy nesouvisející s rakovinou (např. inzulín pro diabetes a hormonální substituční terapie) je přijatelné.

Silné a středně silné induktory a inhibitory CYP3A4/5, živé vakcíny, substráty CYP3A4/5 s úzkým terapeutickým indexem: zakázány 24 hodin před a 1 týden po podání HDM201, Substráty OATP1B1: zakázány 24 hodin před a 48 hodin po podání HDM201.

• E9 Anamnéza nebo současný důkaz okluze retinální žíly (RVO) nebo centrální serózní retinopatie (CSR) nebo rizikové faktory včetně nekontrolovaného glaukomu nebo oční hypertenze, nekontrolované systémové onemocnění, jako je hypertenze, diabetes mellitus, nebo hyperviskozita nebo syndromy hyperkoagulace v anamnéze.
• E10 Pacienti s aktivní hemolýzou.
• E11 Známá infekce VIH
• E12 Aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV).
• E13 Symptomatické metastázy do CNS. Poznámka: Pacienti s metastázami do CNS jsou vhodní pouze v případě, že jsou asymptomatičtí, bez kortikosteroidů, rentgenologicky stabilní alespoň 2 měsíce před C1D1 a nejsou považováni za ohrožené krvácením.
• E14 Hypersenzitivita na trametinib nebo HDM201 nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.
• E15 Těhotné nebo kojící pacientky.