Trametinib + HDM201 CRC-betegeknél RAS/RAF mutáns és TP53 vad típusú előrehaladott/metasztatikus kolorektális rák mutáns és TP53 vad típusú (TRAHD)

Bevételi kritériumok:

• I1. Felnőtt férfiak és nők ≥ 18 évesek a beleegyező nyilatkozat aláírásakor.
• I2. Szövettanilag igazolt, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus CRC-vel rendelkező, RAS-t (lehet KRAS vagy NRAS vagy HRAS) vagy BRAF mutációt és TP53 vad típusú mutációt hordozó betegek Megjegyzés: A TP53 wt státuszt a teljes kódoló szekvencia NGS-szekvenálásával kell meghatározni, gyűjtött tumorminta felhasználásával. legfeljebb 36 hónappal a felvétel előtt.

Megjegyzés: A BRAF transzlokáció jogosult.

• I3. Korábban legalább egy korábbi kemoterápiás kezelési vonallal kezelték előrehaladott/metasztatikus környezetben.
• I4. Dokumentált progresszív betegség és legalább egy mérhető elváltozás jelenléte a RECIST 1.1 szerint a tumor szűrése alapján.
• I5. Teljesítmény Állapot pontszám 0 vagy 1 a Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) skála szerint.
• I6. A C1D1 előtti 7 napon belül elvégzett alábbi laboratóriumi vizsgálatok alapján meghatározott megfelelő szervfunkció:

Csontvelő (transzfúzió nélkül 7 napon belül): Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 x 109/l, hemoglobin ≥ 9 g/dl, vérlemezkeszám ≥ 100 x 109/l.

Alvadás: INR ≤ 1,5, aPTT ≤ 1,5 ULN. Megjegyzés: A terápiás véralvadásgátló kezelésben részesülő betegeknek stabil adagot kell kapniuk legalább 7 napig a C1D1 előtt.

Májfunkció: aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤3 ULN (vagy ≤ 5,0 ULN májmetasztázis vagy májinfiltráció esetén), szérum bilirubin ≤ 1,5 ULN (kivéve Gilbert-kórban szenvedő betegeket, akiknél a teljes szérum bilirubin ≤ 3 ULN elfogadható). Vesefunkció:

Számított kreatinin-clearance ≥ 50 ml/perc/1,73 m2 vagy szérum kreatinin ≤ 1,5 ULN. Krónikus vesebetegség epidemiológiai együttműködés (CKD-EPI), képleteket használnak a kreatinin-clearance kiszámításához. Proteinuria ≤ +1 a nívópálcán vagy ≤ 1 g/24 óra.

• I7. Megfelelő kardiovaszkuláris funkció QTcF ≤470 ms, Nyugalmi szisztolés vérnyomás
• I8. Legalább egy biopsziás lézió jelenléte, azaz legalább egy 10 mm-nél nagyobb átmérőjű lézió, amely orvosi képalkotással látható és ismételhető perkután vagy endoszkópos mintavétellel elérhető, amely elfogadhatatlan kockázat nélkül teszi lehetővé a magtű biopsziát, és alkalmas legalább három lézió kinyerésére. , de ideális esetben négy mag, legalább 16-os biopsziás tűvel.

Megjegyzés: A RECIST céllézióból nem szabad biopsziát venni.

-I9 Minimális kimosási idő szükséges az előző kezelésekhez (késés az előző kezelések utolsó adagjától a C1D1-ig): Bármely vizsgálati gyógyszer > 28 nap vagy öt felezési idő, attól függően, hogy melyik a hosszabb; Nagy műtét > 21 nap, Megjegyzés: Ha a ha a beteg komoly műtéten esett át, akkor a toxicitásból megfelelően felépülnie kell (pl. sebgyógyulás) és/vagy a beavatkozásból eredő szövődmények a terápia megkezdése előtt.

Sugárterápia > 28 nap, Immunterápia > 21 nap, Kemoterápia > 14 nap, Élő vakcinák > 28 nap. Megjegyzés: Az injekciós beadásra szánt szezonális influenza vakcinák általában inaktivált influenza elleni vakcinák, és megengedettek; azonban az intranazális influenza vakcinák (pl. Flu-Mist®) élő attenuált vakcinák, és nem megengedettek.

A mieloid vonalat célzó növekedési faktorok (pl. GCSF, GM-CSF, M-CSF) > 14 nap.

• I10 Azok a betegek, akik képesek lenyelni az orálisan beadott gyógyszert, és nincs klinikailag jelentős gasztrointesztinális rendellenességük, amely megváltoztatná a vizsgált gyógyszerek felszívódását, mint például felszívódási zavar, vagy a gyomor vagy a belek jelentős reszekciója.
• I11 A termékeny férfiaknak bele kell egyezniük, hogy hatékony fogamzásgátlást alkalmaznak a C1D1-től a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 4 hónapig.
• I12 Fogamzóképes nőknek a vizsgálati gyógyszer első adagját követő 7 napon belül negatív szérum terhességi tesztet kell végezniük, és bele kell állniuk a hatékony fogamzásgátlás alkalmazásába a negatív terhességi teszt időpontjától a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 4 hónapig.
• I13 A betegnek meg kell értenie, alá kell írnia és dátummal kell ellátnia az önkéntes, tájékoztatáson alapuló beleegyező nyilatkozatot, mielőtt bármilyen protokoll-specifikus eljárást végrehajtana. A betegnek képesnek és hajlandónak kell lennie arra, hogy megfeleljen a vizsgálati látogatásoknak és a protokollnak megfelelő eljárásoknak.
• I14 A betegeknek egészségügyi biztosítással kell rendelkezniük.

Kizárási kritériumok:

• E1 A rákbetegség műtéttel vagy sugárterápiával gyógyíthatónak tekinthető.
• E2 HDM2-gátlókkal és/vagy MEK-gátlókkal való korábbi expozíció.
• E3 A rákellenes kezelésekkel összefüggő tartós mellékhatás jelenléte, és a CTCAE V5.0 szerint ≥ 2, kivéve az alopeciát, a neuropátiát és a beválasztási kritériumokban meghatározott biológiai értékeket.
• E4 A gasztrointesztinális (GI) funkció károsodása vagy GI-betegség, amely jelentősen megváltoztathatja a vizsgált gyógyszerek felszívódását (pl. fekélyes betegségek, kontrollálatlan hányinger, hányás, hasmenés, felszívódási zavar szindróma, táplálkozási támogatást igénylő vékonybél reszekció).
• E5 Jelentős aktív vagy kontrollálatlan szív- és érrendszeri betegségben vagy korábbi orvosi szívműködési rendellenességben szenvedő betegek, például kontrollálatlan magas vérnyomás, perifériás érbetegség, pangásos szívelégtelenség (III-IV. osztály a New York Heart Association [NYHA] skála szerint), szívritmuszavar vagy akut koszorúér-szindróma 6 hónapon belül C1D1 vagy miokardiális infarktus, angina pectoris, tünetekkel járó szívburokgyulladás, 12 hónapon belül a C1D1 és olyan betegeknél, akiknél szív- és érrendszeri célú gyógyszer eluáló stent van.
• E6 .A kezeléssel összefüggő intersticiális tüdőbetegséggel vagy tüdőgyulladással diagnosztizált betegek.
• E7 Másodlagos rosszindulatú daganatban szenvedő betegek, kivéve, ha ez a rosszindulatú daganat várhatóan nem befolyásolja a vizsgálat végpontjainak értékelését, és a szponzor jóváhagyja. Ez utóbbira példák a következők: bőr bazális vagy laphámsejtes karcinóma, méhnyak in situ karcinóma, lokalizált prosztatarák, korábbi rosszindulatú daganat, és 2 évnél hosszabb ideig nem mutatkozott betegség.
• E8 Azok a betegek, akiknél a következő tiltott egyidejű kezelések alkalmazására van szükség:

A protokollban meghatározott terápiáktól eltérő bármely rákellenes terápia, beleértve a vizsgált szereket, bármilyen kemoterápiát, sugárterápiát (kivéve a szponzorral folytatott megbeszélést követő palliatív sugárterápiát), immunterápiát, biológiai vagy hormonális terápiát a rák kezelésére. Hormonok egyidejű alkalmazása nem rákkal összefüggő állapotok esetén (pl. inzulin cukorbetegség esetén és hormonpótló terápia) elfogadható.

A CYP3A4/5 erős és mérsékelt induktorai és inhibitorai, Élő vakcinák, szűk terápiás indexű CYP3A4/5 szubsztrátok: tilos 24 órával a HDM201 beadása előtt és 1 héttel utána, OATP1B1 szubsztrátjai: tilos 24 órával a HDM201 beadása előtt és 48 órával utána.

• E9 Retina véna elzáródása (RVO) vagy centrális savós retinopátia (CSR) anamnézisében vagy jelenlegi bizonyítékai, vagy olyan kockázati tényezők, mint a kontrollálatlan glaukóma vagy okuláris hipertónia, kontrollálatlan szisztémás betegség, például magas vérnyomás, diabetes mellitus, vagy a kórtörténetben szereplő hyperviscosity vagy hypercoagulability szindróma.
• E10 Aktív hemolízisben szenvedő betegek.
• E11 Ismert VIH fertőzés
• E12 Aktív hepatitis B vírus (HBV) vagy hepatitis C vírus (HCV) fertőzés.
• E13 Tünetekkel járó központi idegrendszeri metasztázisok. Megjegyzés: A központi idegrendszeri metasztázisokkal rendelkező betegek csak akkor vehetők igénybe, ha tünetmentesek, nem szednek kortikoszteroidokat, radiográfiailag stabilak legalább 2 hónapig a C1D1 előtt, és úgy ítélik meg, hogy nem fenyeget vérzés.
• E14 Trametinibbel vagy HDM201-gyel vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
• E15 Terhes vagy szoptató nőbetegek.