Trametinib + HDM201 in pazienti con CRC con mutazione RAS/RAF e mutazione del carcinoma colorettale avanzato/metastatico TP53 wild-type e mutazione TP53 wild-type (TRAHD)

Criterio di inclusione:

• I1. Uomini e donne adulti ≥ 18 anni al momento della firma del modulo di consenso informato.
• Io2. Pazienti con CRC localmente avanzato o metastatico confermato istologicamente portatori di RAS (può essere KRAS o NRAS o HRAS) o mutazione BRAF e TP53 wild type non più di 36 mesi prima dell'inclusione.

Nota: la traslocazione BRAF è idonea.

• Io3. Precedentemente trattato con almeno una precedente linea di trattamento chemioterapico in ambito avanzato/metastatico.
• Io4. Malattia progressiva documentata e presenza di almeno una lesione misurabile secondo RECIST 1.1 sulla base della valutazione del tumore di screening.
• I5. Punteggio del Performance Status di 0 o 1 secondo la scala dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• I6. Funzionalità organica adeguata definita in base ai seguenti test di laboratorio eseguiti entro 7 giorni prima di C1D1:

Midollo osseo (senza trasfusione entro 7 giorni): conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L, emoglobina ≥ 9 g/dL, conta piastrinica ≥ 100 x 109/L.

Coagulazione: INR ≤ 1,5, aPTT ≤ 1,5 ULN. Nota: i pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici devono assumere una dose stabile per almeno 7 giorni prima di C1D1.

Funzionalità epatica: aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤3 ULN (o ≤ 5,0 ULN in caso di metastasi epatiche o infiltrazione epatica), bilirubina sierica ≤ 1,5 ULN (ad eccezione dei pazienti con malattia di Gilbert per i quali una bilirubina sierica totale ≤ 3 ULN è accettabile). Funzione renale:

Clearance della creatinina calcolata ≥ 50 ml/min/1,73 m2 o creatinina sierica ≤1,5 ​​ULN. Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI), le formule saranno utilizzate per il calcolo della clearance della creatinina. Proteinuria ≤ +1 sul dipstick o ≤ 1 g/24 ore.

• I7. Funzionalità cardiovascolare adeguata QTcF ≤470 ms, pressione arteriosa a riposo sistolica
• I8. Presenza di almeno una lesione biopsabile, vale a dire almeno una lesione con un diametro ≥10 mm, visibile mediante imaging medico e accessibile a campionamento percutaneo o endoscopico ripetibile che consenta la biopsia con ago centrale senza rischi inaccettabili e adatta per il recupero di un minimo di tre , ma idealmente quattro, utilizzando un ago per biopsia di almeno 16 gauge.

Nota: la lesione target RECIST non deve essere sottoposta a biopsia.

-I9 Periodo minimo di wash-out richiesto per i trattamenti precedenti (ritardo dall'ultima dose dei trattamenti precedenti a C1D1): Qualsiasi farmaco sperimentale > 28 giorni o cinque emivite, a seconda di quale sia più lungo, Chirurgia maggiore > 21 giorni, Nota: se un paziente sottoposto a intervento chirurgico importante, deve essersi adeguatamente ripreso dalla tossicità (es. guarigione della ferita) e/o complicazioni derivanti dall'intervento prima dell'inizio della terapia.

Radioterapia > 28 giorni, Immunoterapia > 21 giorni, Chemioterapia > 14 giorni, Vaccini vivi > 28 giorni. Nota: i vaccini influenzali stagionali per iniezione sono generalmente vaccini influenzali inattivati ​​e sono consentiti; tuttavia i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. Flu-Mist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.

Fattori di crescita mirati al lignaggio mieloide (ad es. GCSF, GM-CSF, M-CSF) > 14 giorni.

• I10 Pazienti in grado di deglutire farmaci somministrati per via orale e che non presentano anomalie gastrointestinali clinicamente significative che possano alterare l'assorbimento dei farmaci oggetto dello studio, come sindrome da malassorbimento o resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino.
• I11 Gli uomini fertili devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace da C1D1 fino a 4 mesi dopo l'ultima dose dei farmaci in studio.
• I12 Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni dalla prima dose dei farmaci in studio e accettare di utilizzare una contraccezione efficace dalla data del test di gravidanza negativo fino a 4 mesi dopo l'ultima dose dei farmaci in studio.
• I13 Il paziente deve comprendere, firmare e datare il modulo di consenso informato volontario scritto prima di eseguire qualsiasi procedura specifica del protocollo. Il paziente deve essere in grado e disposto a rispettare le visite e le procedure dello studio come da protocollo.
• I14 I pazienti devono essere coperti da un'assicurazione medica.

Criteri di esclusione:

• E1 Malattia tumorale considerata curabile con chirurgia o radioterapia.
• E2 Esposizione precedente a inibitori HDM2 e/o inibitori MEK.
• E3 Presenza di eventi avversi persistenti correlati a trattamenti antitumorali e Grado ≥ 2 secondo CTCAE V5.0 eccetto alopecia, neuropatia e valori biologici definiti nei criteri di inclusione.
• E4 Compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento dei farmaci in studio (ad es. Malattie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento, resezione dell'intestino tenue che richiede supporto nutrizionale).
• E5 Pazienti con significativa malattia cardiovascolare attiva o non controllata o precedenti disturbi della funzione cardiaca medica inclusi ad esempio ipertensione non controllata, malattia vascolare periferica, insufficienza cardiaca congestizia (classe III-IV secondo la scala della New York Heart Association [NYHA]), aritmia cardiaca o sindrome coronarica entro 6 mesi da C1D1 o infarto del miocardio, angina pectoris, pericardite sintomatica, entro 12 mesi da C1D1 e pazienti con stent a rilascio di farmaco per scopi cardiovascolari.
• E6 .Pazienti con diagnosi di malattia polmonare interstiziale correlata al trattamento o polmonite.
• E7 Pazienti con neoplasia secondaria a meno che non si preveda che questa neoplasia interferisca con la valutazione degli endpoint dello studio e sia approvata dallo sponsor. Esempi di quest'ultimo includono: carcinoma a cellule basali o squamose della pelle, carcinoma in situ della cervice, carcinoma prostatico localizzato, precedente tumore maligno e nessuna evidenza di malattia da ≥ 2 anni.
• E8 Pazienti che richiedono l'uso dei seguenti trattamenti concomitanti vietati:

Qualsiasi terapia antitumorale diversa dalle terapie specificate dal protocollo, inclusi qualsiasi agente sperimentale, qualsiasi chemioterapia, radioterapia (eccetto la radioterapia palliativa previa discussione con lo sponsor), immunoterapia, terapia biologica o ormonale per il trattamento del cancro. L'uso concomitante di ormoni per condizioni non correlate al cancro (ad es. insulina per il diabete e terapia ormonale sostitutiva) è accettabile.

Induttori e inibitori forti e moderati del CYP3A4/5, vaccini vivi, substrati del CYP3A4/5 con un indice terapeutico ristretto: vietati 24 ore prima e 1 settimana dopo la somministrazione di HDM201, substrati di OATP1B1: vietati 24 ore prima e 48 ore dopo la somministrazione di HDM201.

• E9 Anamnesi o evidenza attuale di occlusione venosa retinica (RVO) o retinopatia sierosa centrale (CSR) o fattori di rischio inclusi glaucoma non controllato o ipertensione oculare, malattia sistemica non controllata come ipertensione, diabete mellito o anamnesi di iperviscosità o sindromi da ipercoagulabilità.
• E10 Pazienti con emolisi attiva.
• E11 Infezione da VIH nota
• E12 Infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV).
• E13 Metastasi sintomatiche del SNC. Nota: i pazienti con metastasi al SNC sono eleggibili solo se sono asintomatici, senza corticosteroidi, radiograficamente stabili per almeno 2 mesi prima di C1D1 e considerati non a rischio di sanguinamento.
• E14 Ipersensibilità a trametinib o HDM201 o ad uno qualsiasi dei loro eccipienti.
• E15 Pazienti donne in gravidanza o in allattamento.