Trametinibe + HDM201 em pacientes com CRC com mutante RAS/RAF e mutante de câncer colorretal avançado/metastático TP53 tipo selvagem e tipo selvagem TP53 (TRAHD)

Critério de inclusão:

• I1. Homens e mulheres adultos ≥ 18 anos no momento da assinatura do formulário de consentimento informado.
• I2. Pacientes com CRC localmente avançado ou metastático confirmado histologicamente com RAS (pode ser KRAS ou NRAS ou HRAS) ou mutação BRAF e TP53 tipo selvagem não mais de 36 meses antes da inclusão.

Observação: a translocação BRAF é elegível.

• I3. Anteriormente tratado por pelo menos uma linha de tratamento quimioterápico anterior no cenário avançado/metastático.
• I4. Doença progressiva documentada e presença de pelo menos uma lesão mensurável de acordo com RECIST 1.1 com base na avaliação do tumor de triagem.
• I5. Pontuação do status de desempenho de 0 ou 1 de acordo com a escala do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• I6. Função de órgão adequada definida de acordo com os seguintes testes de laboratório realizados dentro de 7 dias antes de C1D1:

Medula óssea (sem transfusão em 7 dias): Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L, Hemoglobina ≥ 9 g/dL, Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L.

Coagulação: INR ≤ 1,5, aPTT ≤ 1,5 LSN. Nota: pacientes recebendo anticoagulação terapêutica devem estar em dose estável por pelo menos 7 dias antes de C1D1.

Função hepática: Aspartato aminotransferase (AST) e Alanina aminotransferase (ALT) ≤3 LSN (ou ≤ 5,0 LSN em caso de metástase hepática ou infiltração hepática), bilirrubina sérica ≤ 1,5 LSN (exceto para pacientes com doença de Gilbert para os quais uma bilirrubina ≤ 3 LSN é aceitável). Função renal:

Depuração de creatinina calculada ≥ 50 mL/min/1,73m2 ou creatinina sérica ≤1,5 ​​LSN. Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI), as fórmulas serão usadas para o cálculo da depuração da creatinina. Proteinúria ≤ +1 na vareta ou ≤ 1 g/24 horas.

• I7. Função cardiovascular adequada QTcF ≤470ms, Pressão arterial sistólica em repouso
• I8. Presença de pelo menos uma lesão biopsável, ou seja, pelo menos uma lesão com diâmetro ≥10 mm, visível por imagem médica e acessível a amostragem percutânea ou endoscópica repetível que permita biópsia por agulha grossa sem risco inaceitável e adequado para recuperação de no mínimo três , mas idealmente quatro, núcleos usando uma agulha de biópsia de pelo menos 16 gauge.

Nota: A lesão-alvo RECIST não deve ser biopsiada.

-I9 Período mínimo de eliminação necessário para tratamentos anteriores (atraso da última dose dos tratamentos anteriores para C1D1): Qualquer medicamento experimental > 28 dias ou cinco meias-vidas, o que for mais longo, Cirurgia de grande porte > 21 dias, Nota: Se um paciente foi submetido a um grande procedimento cirúrgico, ele/ela deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade (ou seja, cicatrização de feridas) e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia.

Radioterapia > 28 dias, Imunoterapia > 21 dias, Quimioterapia > 14 dias, Vacinas vivas > 28 dias. Nota: As vacinas contra a gripe sazonal para injeção são geralmente vacinas contra a gripe inativadas e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.

Fatores de crescimento direcionados à linhagem mielóide (por exemplo, GCSF, GM-CSF, M-CSF) > 14 dias.

• I10 Pacientes capazes de engolir medicamentos administrados por via oral e sem nenhuma anormalidade gastrointestinal clinicamente significativa que possa alterar a absorção dos medicamentos do estudo, como síndrome de má absorção ou ressecção importante do estômago ou intestinos.
• I11 Homens férteis devem concordar em usar contracepção eficaz de C1D1 até 4 meses após a última dose dos medicamentos do estudo.
• I12 As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias após a primeira dose dos medicamentos do estudo e concordar em usar contracepção eficaz desde a data do teste de gravidez negativo até 4 meses após a última dose dos medicamentos do estudo.
• I13 O paciente deve entender, assinar e datar o formulário de consentimento livre e esclarecido por escrito antes de realizar qualquer procedimento específico do protocolo. O paciente deve ser capaz e disposto a cumprir as visitas e procedimentos do estudo de acordo com o protocolo.
• I14 Os pacientes devem estar cobertos por um seguro médico.

Critério de exclusão:

• E1 Doença oncológica considerada curável com cirurgia ou radioterapia.
• E2 Exposição prévia a inibidores de HDM2 e/ou inibidores de MEK.
• E3 Presença de EA persistente relacionado a tratamentos anticancerígenos e Grau ≥ 2 de acordo com CTCAE V5.0, exceto alopecia, neuropatia e valores biológicos definidos nos critérios de inclusão.
• E4 Comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção dos medicamentos do estudo (por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção, ressecção do intestino delgado que requer suporte nutricional).
• E5 Pacientes com doença cardiovascular significativa ativa ou não controlada ou distúrbios médicos prévios da função cardíaca, incluindo, por exemplo, hipertensão não controlada, doença vascular periférica, insuficiência cardíaca congestiva (Classe III-IV de acordo com a escala da New York Heart Association [NYHA]), arritmia cardíaca ou síndrome coronariana dentro de 6 meses de C1D1 ou infarto do miocárdio, angina pectoris, pericardite sintomática, dentro de 12 meses de C1D1 e pacientes com stents farmacológicos para fins cardiovasculares.
• E6 .Pacientes diagnosticados com doença pulmonar intersticial relacionada ao tratamento ou pneumonite.
• E7 Pacientes com malignidade secundária, a menos que não se espere que essa malignidade interfira na avaliação dos desfechos do estudo e seja aprovada pelo patrocinador. Exemplos deste último incluem: carcinoma de células basais ou escamosas da pele, carcinoma in situ do colo do útero, câncer de próstata localizado, malignidade anterior e nenhuma evidência de doença por ≥ 2 anos.
• E8 Pacientes que requerem o uso dos seguintes tratamentos concomitantes proibidos:

Qualquer terapia anticancerígena diferente das terapias especificadas no protocolo, incluindo qualquer agente experimental, qualquer quimioterapia, radioterapia (exceto radioterapia paliativa após discussão com o patrocinador), imunoterapia, terapia biológica ou hormonal para tratamento do câncer. O uso concomitante de hormônios para condições não relacionadas ao câncer (por exemplo, insulina para diabetes e terapia de reposição hormonal) é aceitável.

Indutores e inibidores fortes e moderados de CYP3A4/5, Vacinas vivas, Substratos CYP3A4/5 com índice terapêutico estreito: proibidos 24 horas antes e 1 semana após a administração de HDM201, Substratos de OATP1B1: proibidos 24 horas antes e 48 horas após a administração de HDM201.

• E9 História ou evidência atual de Oclusão da Veia Retiniana (RVO) ou retinopatia serosa central (CSR) ou fatores de risco, incluindo glaucoma não controlado ou hipertensão ocular, doença sistêmica não controlada, como hipertensão, diabetes mellitus ou história de hiperviscosidade ou síndromes de hipercoagulabilidade.
• E10 Pacientes com hemólise ativa.
• E11 Infecção VIH conhecida
• E12 Infecção ativa pelo vírus da hepatite B (HBV) ou pelo vírus da hepatite C (HCV).
• E13 Metástases sintomáticas do SNC. Nota: Pacientes com metástases no SNC são elegíveis apenas se estiverem assintomáticos, sem corticosteróides, radiograficamente estáveis ​​por pelo menos 2 meses antes de C1D1 e considerados sem risco de sangramento.
• E14 Hipersensibilidade ao trametinib ou HDM201 ou a qualquer um dos seus excipientes.
• E15 Pacientes do sexo feminino grávidas ou amamentando.