Trametinib + HDM201 en pacientes con CCR con mutación RAS/RAF y mutación de cáncer colorrectal avanzado/metastásico TP53 de tipo salvaje y tipo salvaje TP53 (TRAHD)

Criterios de inclusión:

• I1.Hombres y mujeres adultos ≥ 18 años en el momento de la firma del formulario de consentimiento informado.
• I2. Pacientes con CCR localmente avanzado o metastásico confirmado histológicamente con RAS (puede ser KRAS o NRAS o HRAS) o mutación BRAF y TP53 de tipo salvaje no más de 36 meses antes de la inclusión.

Nota: la translocación BRAF es elegible.

• I3. Previamente tratado por al menos una línea de tratamiento de quimioterapia anterior en el entorno avanzado/metastásico.
• I4. Enfermedad progresiva documentada y presencia de al menos una lesión medible según RECIST 1.1 basada en la evaluación del tumor de detección.
• I5. Puntuación del estado de rendimiento de 0 o 1 según la escala del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG).
• I6. Función adecuada del órgano definida de acuerdo con las siguientes pruebas de laboratorio realizadas dentro de los 7 días antes de C1D1:

Médula ósea (sin transfusión dentro de los 7 días): Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L, Hemoglobina ≥ 9 g/ dL, Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L.

Coagulación: INR ≤ 1,5, aPTT ≤ 1,5 LSN. Nota: los pacientes que reciben anticoagulación terapéutica deben tener una dosis estable durante al menos 7 días antes de C1D1.

Función hepática: aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3 ULN (o ≤ 5,0 ULN en caso de metástasis hepática o infiltración hepática), bilirrubina sérica ≤ 1,5 ULN (excepto para pacientes con enfermedad de Gilbert para quienes una bilirrubina sérica total ≤ 3 ULN es aceptable). Función renal:

Depuración de creatinina calculada ≥ 50 ml/ min/1,73 m2 o creatinina sérica ≤1.5LSN. Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI), se utilizarán fórmulas para el cálculo del aclaramiento de creatinina. Proteinuria ≤ +1 en tira reactiva o ≤ 1 g/24 horas.

• I7.Función cardiovascular adecuada QTcF ≤470ms, presión arterial sistólica en reposo
• I8.Presencia de al menos una lesión biopsable, es decir, al menos una lesión con un diámetro ≥10 mm, visible por imágenes médicas y accesible para muestreo percutáneo o endoscópico repetible que permita la biopsia con aguja gruesa sin riesgo inaceptable y adecuada para la recuperación de un mínimo de tres , pero idealmente cuatro núcleos utilizando una aguja de biopsia de al menos calibre 16.

Nota: Las lesiones diana RECIST no se deben biopsiar.

-I9 Período de lavado mínimo requerido para tratamientos previos (retraso desde la última dosis de los tratamientos previos a C1D1): Cualquier fármaco en investigación > 28 días o cinco semividas, lo que sea más largo, Cirugía mayor > 21 días, Nota: Si un el paciente se sometió a un procedimiento quirúrgico mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad (es decir, cicatrización de heridas) y/o complicaciones de la intervención previa al inicio de la terapia.

Radioterapia > 28 días, Inmunoterapia > 21 días, Quimioterapia > 14 días, Vacunas vivas > 28 días. Nota: Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.

Factores de crecimiento dirigidos al linaje mieloide (p. GCSF, GM-CSF, M-CSF) > 14 días.

• I10 Pacientes capaces de tragar la medicación administrada por vía oral y que no presenten anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que puedan alterar la absorción de los fármacos del estudio, como el síndrome de malabsorción o una resección importante del estómago o los intestinos.
• I11 Los hombres fértiles deben estar de acuerdo en usar métodos anticonceptivos efectivos de C1D1 hasta 4 meses después de la última dosis de los medicamentos del estudio.
• I12 Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis de los medicamentos del estudio y aceptar usar un método anticonceptivo eficaz desde la fecha de la prueba de embarazo negativa hasta 4 meses después de la última dosis de los medicamentos del estudio.
• I13 El paciente debe comprender, firmar y fechar el formulario de consentimiento informado voluntario por escrito antes de realizar cualquier procedimiento específico del protocolo. El paciente debe poder y estar dispuesto a cumplir con las visitas y los procedimientos del estudio según el protocolo.
• I14 Los pacientes deben estar cubiertos por un seguro médico.

Criterio de exclusión:

• E1 Enfermedad oncológica considerada curable con cirugía o radioterapia.
• E2 Exposición previa a inhibidores de HDM2 y/o inhibidores de MEK.
• E3 Presencia de EA persistentes relacionados con tratamientos anticancerígenos y Grado ≥ 2 según CTCAE V5.0 excepto alopecia, neuropatía y valores biológicos definidos en los criterios de inclusión.
• E4 Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de los fármacos del estudio (p. ej., enfermedades ulcerativas, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción no controlados, resección del intestino delgado que requiere apoyo nutricional).
• E5 Pacientes con enfermedad cardiovascular significativa activa o no controlada o trastornos médicos previos de la función cardíaca que incluyen, por ejemplo, hipertensión no controlada, enfermedad vascular periférica, insuficiencia cardíaca congestiva (clase III-IV según la escala de la New York Heart Association [NYHA]), arritmia cardíaca o enfermedad aguda síndrome coronario dentro de los 6 meses de C1D1 o infarto de miocardio, angina de pecho, pericarditis sintomática, dentro de los 12 meses de C1D1 y pacientes con stents liberadores de fármacos con fines cardiovasculares.
• E6 .Pacientes diagnosticados de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis relacionada con el tratamiento.
• E7 Pacientes con malignidad secundaria, a menos que no se espere que esta malignidad interfiera con la evaluación de los criterios de valoración del estudio y esté aprobada por el patrocinador. Ejemplos de estos últimos incluyen: carcinoma basocelular o de células escamosas de la piel, carcinoma in situ del cuello uterino, cáncer de próstata localizado, malignidad previa y sin evidencia de enfermedad durante ≥ 2 años.
• E8 Pacientes que requieran el uso de los siguientes tratamientos concomitantes prohibidos:

Cualquier terapia contra el cáncer distinta de las terapias especificadas en el protocolo, incluido cualquier agente en investigación, cualquier quimioterapia, radioterapia (excepto la radioterapia paliativa después de discutirlo con el patrocinador), inmunoterapia, terapia biológica u hormonal para el tratamiento del cáncer. Es aceptable el uso simultáneo de hormonas para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. ej., insulina para la diabetes y terapia de reemplazo hormonal).

Inductores e inhibidores fuertes y moderados de CYP3A4/5, vacunas vivas, sustratos de CYP3A4/5 con un índice terapéutico estrecho: prohibido 24 horas antes y 1 semana después de la administración de HDM201, Sustratos de OATP1B1: prohibido 24 horas antes y 48 horas después de la administración de HDM201.

• E9 Antecedentes o evidencia actual de oclusión de la vena retiniana (OVR) o retinopatía serosa central (CSR) o factores de riesgo que incluyen glaucoma o hipertensión ocular no controlada, enfermedad sistémica no controlada como hipertensión, diabetes mellitus o antecedentes de hiperviscosidad o síndromes de hipercoagulabilidad.
• E10 Pacientes con hemólisis activa.
• E11 Infección por VIH conocida
• E12 Infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC).
• E13 Metástasis del SNC sintomáticas. Nota: Los pacientes con metástasis del SNC son elegibles solo si están asintomáticos, sin corticosteroides, radiográficamente estables durante al menos 2 meses antes de C1D1 y se considera que no tienen riesgo de hemorragia.
• E14 Hipersensibilidad a trametinib o HDM201 o cualquiera de sus excipientes.
• E15 Pacientes mujeres embarazadas o en período de lactancia.