Trametinibi + HDM201 CRC-potilailla, joilla on RAS/RAF-mutantti ja TP53-villityypin kehittynyt/metastaattinen kolorektaalisyöpämutantti ja villityyppinen TP53 (TRAHD)

Sisällyttämiskriteerit:

• I1.Aikuiset miehet ja naiset ≥ 18 vuotta ilmoittavan suostumuksen allekirjoitushetkellä.
• I2. Potilaat, joilla on histologisesti vahvistettu paikallisesti edennyt tai metastaattinen CRC, jossa on RAS (voi olla KRAS tai NRAS tai HRAS) tai BRAF-mutaatio ja TP53 villityyppi Huomautus: TP53 wt -status on määritettävä NGS-sekvensoimalla koko koodaava sekvenssi käyttämällä kerättyä kasvainnäytettä enintään 36 kuukautta ennen sisällyttämistä.

Huomautus: BRAF-siirrot ovat kelvollisia.

• I3. Aiemmin hoidettu vähintään yhdellä aikaisemmalla kemoterapialinjalla pitkälle edenneessä/metastaattisessa ympäristössä.
• I4. Dokumentoitu etenevä sairaus ja vähintään yksi mitattavissa oleva RECIST 1.1 -leesio, joka perustuu seulontatuumoriarviointiin.
• I5. Suorituskyky Status pisteet 0 tai 1 Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) -asteikon mukaan.
• I6. Riittävä elimen toiminta määritetty seuraavien laboratoriotestien mukaan, jotka on tehty 7 päivää ennen C1D1:tä:

Luuydin (ilman verensiirtoa 7 päivän kuluessa): Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 109/l, hemoglobiini ≥ 9 g/dl, verihiutalemäärä ≥ 100 x 109/l.

Koagulaatio: INR ≤ 1,5, aPTT ≤ 1,5 ULN. Huomautus: Potilaiden, jotka saavat terapeuttista antikoagulaatiota, tulee olla vakaalla annoksella vähintään 7 päivää ennen C1D1:tä.

Maksan toiminta: Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 3 ULN (tai ≤ 5,0 ULN maksametastaasien tai maksainfiltraation tapauksessa), seerumin bilirubiini ≤ 1,5 ULN (paitsi Gilbertin tautia sairastavat potilaat, joiden seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 3 ULN on hyväksyttävä). Munuaisten toiminta:

Laskettu kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min/1,73 m2 tai seerumin kreatiniini ≤ 1,5 ULN. Kroonisen munuaistaudin epidemiologinen yhteistyö (CKD-EPI), kaavoja käytetään kreatiniinipuhdistuman laskemiseen. Proteinuria ≤ +1 mittatikulla tai ≤ 1 g/24 tuntia.

• I7. Riittävä sydän- ja verisuonitoiminta QTcF ≤470 ms, systolinen lepoverenpaine
• I8. Vähintään yksi biopsoitavissa oleva leesio eli vähintään yksi leesio, jonka halkaisija on ≥ 10 mm ja joka on näkyvissä lääketieteellisellä kuvantamisella ja joka on saatavilla toistettavissa perkutaanisissa tai endoskooppisissa näytteissä, jotka mahdollistavat ydinneulabiopsian ilman kohtuuttomia riskejä ja jotka sopivat vähintään kolmen , mutta mieluiten neljä ydintä käyttäen vähintään 16 gaugen biopsianeulaa.

Huomautus: RECIST-kohdevauriosta ei saa ottaa biopsiaa.

-I9 Aikaisemmissa hoidoissa vaadittu vähimmäispesuaika (viive aikaisempien hoitojen viimeisestä annoksesta C1D1:een): Mikä tahansa tutkimuslääke > 28 päivää tai viisi puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on pidempi, suuri leikkaus > 21 päivää, Huomautus: Jos potilaalle tehtiin suuri kirurginen toimenpide, hänen on täytynyt olla riittävästi toipunut myrkyllisyydestä (esim. haavan paraneminen) ja/tai toimenpiteen komplikaatiot ennen hoidon aloittamista.

Sädehoito > 28 päivää, immunoterapia > 21 päivää, kemoterapia > 14 päivää, elävät rokotteet > 28 päivää. Huomautus: Kausi-influenssarokotteet ruiskeena ovat yleensä inaktivoituja influenssarokotteita ja ne ovat sallittuja. intranasaaliset influenssarokotteet (esim. Flu-Mist®) ovat kuitenkin eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja.

Myeloidiseen linjaan kohdistuvat kasvutekijät (esim. GCSF, GM-CSF, M-CSF) > 14 päivää.

• I10 Potilaat, jotka pystyvät nielemään suun kautta annettavaa lääkettä ja joilla ei ole kliinisesti merkittäviä maha-suolikanavan poikkeavuuksia, jotka voivat muuttaa tutkimuslääkkeiden imeytymistä, kuten imeytymishäiriö tai mahan tai suoliston suuri resektio.
• I11 Hedelmällisten miesten tulee suostua käyttämään tehokasta ehkäisyä C1D1:stä 4 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen.
• I12 Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 7 päivän kuluessa ensimmäisestä tutkimuslääkeannoksesta, ja he suostuvat käyttämään tehokasta ehkäisyä negatiivisen raskaustestin päivämäärästä 4 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen.
• I13 Potilaan on ymmärrettävä, allekirjoitettava ja päivättävä kirjallinen vapaaehtoinen tietoinen suostumuslomake ennen protokollakohtaisten toimenpiteiden suorittamista. Potilaan tulee pystyä ja haluta noudattaa tutkimuskäyntejä ja menettelyjä protokollan mukaisesti.
• I14 Potilailla on oltava sairausvakuutus.

Poissulkemiskriteerit:

• E1 Syöpäsairaus, jota pidetään parannettavissa leikkauksella tai sädehoidolla.
• E2 Aiempi altistuminen HDM2-estäjille ja/tai MEK-estäjille.
• E3 Jatkuvat syöpähoitoihin liittyvät haittavaikutukset ja luokka ≥ 2 CTCAE V5.0:n mukaan lukuun ottamatta hiustenlähtöä, neuropatiaa ja sisällyttämiskriteereissä määriteltyjä biologisia arvoja.
• E4 Maha-suolikanavan (GI) toiminnan heikkeneminen tai GI-sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa tutkimuslääkkeiden imeytymistä (esim. haavaiset sairaudet, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli, imeytymishäiriö, ohutsuolen resektio, joka vaatii ravitsemustukea).
• E5 Potilaat, joilla on merkittävä aktiivinen tai hallitsematon sydän- ja verisuonisairaus tai aiempia lääketieteellisiä sydämen toimintahäiriöitä, mukaan lukien esimerkiksi hallitsematon verenpainetauti, perifeerinen verisuonisairaus, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin [NYHA]-asteikon mukaan luokka III-IV), sydämen rytmihäiriö tai akuutti sepelvaltimon oireyhtymä 6 kuukauden sisällä C1D1:stä tai sydäninfarktista, angina pectoris, oireinen perikardiitti, 12 kuukauden sisällä C1D1:stä ja potilaat, joilla on lääkeaineeluointistentti sydän- ja verisuonitarkoituksiin.
• E6 .Potilaat, joilla on diagnosoitu hoitoon liittyvä interstitiaalinen keuhkosairaus tai keuhkotulehdus.
• E7 Potilaat, joilla on sekundaarinen pahanlaatuisuus, ellei tämän pahanlaatuisen kasvaimen odoteta häiritsevän tutkimuksen päätepisteiden arviointia ja jos toimeksiantaja on hyväksynyt sen. Esimerkkejä jälkimmäisistä ovat: ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpä, kohdunkaulan in situ karsinooma, paikallinen eturauhassyöpä, aikaisempi pahanlaatuisuus ja taudin oireeton ≥ 2 vuoteen.
• E8 Potilaat, jotka tarvitsevat seuraavien kiellettyjen samanaikaisten hoitojen käyttöä:

Kaikki muut kuin protokollassa määritellyt hoidot, mukaan lukien mikä tahansa tutkittava aine, mikä tahansa kemoterapia, sädehoito (paitsi palliatiivinen sädehoito sponsorin kanssa käydyn keskustelun jälkeen), immunoterapia, biologinen tai hormonaalinen hoito syövän hoidossa. Hormonien samanaikainen käyttö muihin kuin syöpään liittyviin tiloihin (esim. insuliini diabetekseen ja hormonikorvaushoito) on hyväksyttävää.

Vahvat ja kohtalaiset CYP3A4/5:n indusoijat ja estäjät, elävät rokotteet, CYP3A4/5-substraatit, joilla on kapea terapeuttinen indeksi: kielletty 24 tuntia ennen HDM201:n antamista ja 1 viikko sen jälkeen, OATP1B1:n substraatit: kielletty 24 tuntia ennen HDM201:n antamista ja 48 tuntia sen jälkeen.

• E9 Aiemmat tai nykyiset todisteet verkkokalvon laskimotukoksen (RVO) tai sentraalisen seroosisen retinopatian (CSR) tai riskitekijöiden, mukaan lukien hallitsematon glaukooma tai silmän hypertensio, hallitsematon systeeminen sairaus, kuten verenpainetauti, diabetes mellitus tai hyperviskositeetti- tai hyperkoagulaatiooireyhtymät, historia.
• E10 Potilaat, joilla on aktiivinen hemolyysi.
• E11 Tunnettu VIH-infektio
• E12 Aktiivinen hepatiitti B -virus (HBV) tai hepatiitti C -virus (HCV) -infektio.
• E13 Oireiset keskushermoston etäpesäkkeet. Huomautus: Potilaat, joilla on keskushermoston etäpesäkkeitä, ovat kelvollisia vain, jos he ovat oireettomia, eivät käytä kortikosteroideja, ovat radiografisesti stabiileja vähintään 2 kuukautta ennen C1D1:tä eivätkä heillä ole verenvuotoriskiä.
• E14 Yliherkkyys trametinibille tai HDM201:lle tai jollekin niiden apuaineelle.
• E15 Raskaana olevat tai imettävät naispotilaat.