Trametinib + HDM201 hos CRC-patienter med RAS/RAF-mutant og TP53-vildtype avanceret/metastatisk kolorektalcancer-mutant og TP53-vildtype (TRAHD)

Inklusionskriterier:

• I1.Voksne mænd og kvinder ≥ 18 år på tidspunktet for underskrift af samtykkeerklæring.
• I2. Patienter med histologisk bekræftet lokalt fremskreden eller metastatisk CRC bærende RAS (kan være KRAS eller NRAS eller HRAS) eller BRAF mutation og TP53 vildtype Bemærk: TP53 wt status skal bestemmes ved NGS sekventering af den fulde kodende sekvens ved hjælp af en tumorprøve indsamlet ikke længere end 36 måneder før optagelse.

Bemærk: BRAF-translokation er kvalificeret.

• I3. Tidligere behandlet med mindst én tidligere kemoterapibehandlingslinje i avanceret/metastatisk indstilling.
• I4. Dokumenteret progressiv sygdom og tilstedeværelse af mindst én målbar læsion i henhold til RECIST 1.1 baseret på screening tumorvurdering.
• I5.Performance Status score på 0 eller 1 i henhold til Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) skalaen.
• I6. Tilstrækkelig organfunktion defineret i henhold til følgende laboratorietest udført inden for 7 dage før C1D1:

Knoglemarv (uden transfusion inden for 7 dage): Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L, Hæmoglobin ≥ 9 g/dL, Blodpladeantal ≥ 100 x 109/L.

Koagulation: INR ≤ 1,5, aPTT ≤ 1,5 ULN. Bemærk: Patienter, der får terapeutisk antikoagulering, skal have en stabil dosis i mindst 7 dage før C1D1.

Leverfunktion: Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤3 ULN (eller ≤ 5,0 ULN i tilfælde af levermetastaser eller leverinfiltration), serumbilirubin ≤ 1,5 ULN (undtagen for patienter med Gilbertum bilirubin sygdom, for hvem et totalt serum ≤ 3 ULN er acceptabelt). Nyrefunktion:

Beregnet kreatininclearance ≥ 50 mL/min/1,73m2 eller serumkreatinin ≤1,5 ​​ULN. Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI), formler vil blive brugt til beregning af kreatininclearance. Proteinuri ≤ +1 på oliepind eller ≤ 1 g/24 timer.

• I7.Tilstrækkelig kardiovaskulær funktion QTcF ≤470ms, hvileblodtryk systolisk
• I8. Tilstedeværelse af mindst én læsion, der kan biopsieres, dvs. mindst én læsion med en diameter ≥10 mm, synlig ved medicinsk billeddannelse og tilgængelig for repeterbar perkutan eller endoskopisk prøvetagning, der tillader kernenålebiopsi uden uacceptabel risiko og egnet til udtagning af mindst tre , men ideelt set fire kerner med en biopsinål på mindst 16 gauge.

Bemærk: RECIST mållæsion skal ikke biopsieres.

-I9 Minimal udvaskningsperiode påkrævet for tidligere behandlinger (forsinkelse fra sidste dosis af de tidligere behandlinger til C1D1): Ethvert forsøgslægemiddel > 28 dage eller fem halveringstider, alt efter hvad der er længere, større operation >21 dage, Bemærk: Hvis en patienten gennemgik et større kirurgisk indgreb, skal han/hun være tilstrækkeligt restitueret efter toksiciteten (dvs. sårheling) og/eller komplikationer fra indgrebet før behandlingsstart.

Strålebehandling > 28 dage, Immunterapi > 21 dage, Kemoterapi > 14 dage, Levende vacciner > 28 dage. Bemærk: Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt inaktiverede influenzavacciner og er tilladte; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. Flu-Mist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.

Vækstfaktorer rettet mod myeloid afstamning (f.eks. GCSF, GM-CSF, M-CSF) > 14 dage.

• I10 Patienter, der er i stand til at sluge oralt administreret medicin og har ingen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, der kan ændre absorptionen af ​​undersøgelseslægemidler, såsom malabsorptionssyndrom eller større resektion af mave eller tarm.
• I11 Fertile mænd skal acceptere at bruge effektiv prævention fra C1D1 indtil 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidler.
• I12 Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage efter første dosis af undersøgelseslægemidler og acceptere at bruge effektiv prævention fra datoen for negativ graviditetstest til op til 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidler.
• I13 Patienten skal forstå, underskrive og datere den skriftlige frivillige informerede samtykkeformular forud for eventuelle protokolspecifikke procedurer, der udføres. Patienten skal være i stand til og villig til at overholde studiebesøg og procedurer i henhold til protokol.
• I14 Patienter skal være dækket af en sygeforsikring.

Ekskluderingskriterier:

• E1 Kræftsygdom anses for at kunne helbredes med kirurgi eller strålebehandling.
• E2 Forudgående eksponering for HDM2-hæmmere og/eller MEK-hæmmere.
• E3 Tilstedeværelse af vedvarende AE ​​relateret til anticancerbehandlinger og grad ≥ 2 i henhold til CTCAE V5.0 undtagen alopeci, neuropati og biologiske værdier defineret i inklusionskriterier.
• E4 Svækkelse af gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​undersøgelseslægemidler signifikant (f.eks. ulcerøse sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom, tyndtarmsresektion, der kræver ernæringsstøtte).
• E5 Patienter med betydelig aktiv eller ukontrolleret kardiovaskulær sygdom eller tidligere medicinske hjertefunktionsforstyrrelser, herunder for eksempel ukontrolleret hypertension, perifer vaskulær sygdom, kongestiv hjertesvigt (Klasse III-IV i henhold til New York Heart Association [NYHA] skala), hjertearytmi eller akut koronarsyndrom inden for 6 måneder efter C1D1 eller myokardieinfarkt, angina pectoris, symptomatisk pericarditis, inden for 12 måneder efter C1D1 og patienter med lægemiddeleluerende stents til kardiovaskulære formål.
• E6 .Patienter diagnosticeret med behandlingsrelateret interstitiel lungesygdom eller pneumonitis.
• E7 Patienter med sekundær malignitet, medmindre denne malignitet ikke forventes at interferere med evalueringen af ​​undersøgelsens endepunkter og er godkendt af sponsoren. Eksempler på sidstnævnte omfatter: basal- eller pladecellecarcinom i huden, in-situ carcinom i livmoderhalsen, lokaliseret prostatacancer, tidligere malignitet og ingen tegn på sygdom i ≥ 2 år.
• E8 Patienter, der kræver brug af følgende forbudte samtidige behandlinger:

Enhver anden kræftbehandling end den protokol specificerede terapier, herunder ethvert forsøgsmiddel, enhver kemoterapi, stråleterapi (undtagen palliativ strålebehandling efter samtale med sponsoren), immunterapi, biologisk eller hormonbehandling til kræftbehandling. Samtidig brug af hormoner til ikke-kræftrelaterede tilstande (f.eks. insulin til diabetes og hormonsubstitutionsterapi) er acceptabel.

Stærke og moderate inducere og hæmmere af CYP3A4/5, Levende vacciner, CYP3A4/5-substrater med et smalt terapeutisk indeks: forbudt 24 timer før og 1 uge efter HDM201-administration, Substrater af OATP1B1: forbudt 24 timer før og 48 timer efter HDM201-administration.

• E9 Anamnese eller aktuelle tegn på retinal veneokklusion (RVO) eller central serøs retinopati (CSR) eller risikofaktorer, herunder ukontrolleret glaukom eller okulær hypertension, ukontrolleret systemisk sygdom såsom hypertension, diabetes mellitus eller historie med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndromer.
• E10 Patienter med aktiv hæmolyse.
• E11 Kendt VIH-infektion
• E12 Aktiv hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV) infektion.
• E13 Symptomatiske CNS-metastaser. Bemærk: Patienter med CNS-metastaser er kun kvalificerede, hvis de er asymptomatiske, uden kortikosteroider, radiografisk stabile i mindst 2 måneder før C1D1 og anses for ikke at være i risiko for blødning.
• E14 Overfølsomhed over for trametinib eller HDM201 eller et eller flere af deres hjælpestoffer.
• E15 Gravide eller ammende kvindelige patienter.