RAS/RAF 変異および TP53 野生型の進行/転移性結腸直腸癌変異および TP53 野生型の CRC 患者におけるトラメチニブ + HDM201 (TRAHD)

包含基準:

• I1.同意書の署名時に18歳以上の成人男性および女性。
• I2. -組織学的に確認された局所進行性または転移性CRCを有するRAS（KRASまたはNRASまたはHRASの可能性があります）またはBRAF変異を有する患者、およびTP53野生型注：TP53のwt状態は、収集した腫瘍サンプルを使用して完全なコード配列のNGSシーケンスによって決定する必要があります含める前に 36 か月以内。

注: BRAF 転座が対象です。

• I3. -進行/転移環境で少なくとも1つの以前の化学療法による治療を受けたことがある。
• I4. -スクリーニング腫瘍評価に基づくRECIST 1.1に従って、進行性疾患および少なくとも1つの測定可能な病変の存在が記録されている。
• I5.Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) スケールによる 0 または 1 のパフォーマンス ステータス スコア。
• I6. -C1D1の前7日以内に実施された以下のラボテストに従って定義された適切な臓器機能:

骨髄 (7 日以内に輸血なし) :絶対好中球数 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L、ヘモグロビン ≥ 9 g/ dL、血小板数 ≥ 100 x 109/L。

凝固：INR ≤ 1.5、aPTT ≤ 1.5 ULN。 注: 抗凝固療法を受けている患者は、C1D1 の少なくとも 7 日前から一定の用量を使用する必要があります。

-肝機能：アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）≤3 ULN（または肝転移または肝浸潤の場合は≤5.0 ULN）、血清ビリルビン≤1.5 ULN（総血清ビリルビンのギルバート病患者を除く） ≤ 3 ULN が許容されます)。 腎機能:

-計算されたクレアチニンクリアランス ≥ 50 mL/分/1.73m2 または血清クレアチニン≤1.5ULN。 Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)、式はクレアチニンクリアランスの計算に使用されます。 タンパク尿 ≤ +1 ディップスティックまたは ≤ 1 g/24 時間。

• I7.十分な心血管機能 QTcF ≤470ms、安静時血圧収縮期
• I8. 少なくとも 1 つの生検可能な病変の存在、すなわち、直径が 10 mm 以上の病変が少なくとも 1 つ存在し、医療画像で確認でき、反復可能な経皮的または内視鏡的サンプリングが可能であり、許容できないリスクなしでコア針生検を可能にし、最低 3 つの病変の回収に適している、しかし理想的には、少なくとも 16 ゲージの生検針を使用して 4 つのコア。

注: RECIST 標的病変は生検されません。

-I9 前の治療に必要な最小限のウォッシュ アウト期間 (前の治療の最後の投与から C1D1 までの遅延) : 治験薬 > 28 日または 5 半減期のいずれか長い方、大手術 > 21 日、注:患者が大規模な外科手術を受けた場合、毒性から十分に回復している必要があります (つまり、 創傷治癒）および/または治療開始前の介入による合併症。

放射線療法 > 28 日、免疫療法 > 21 日、化学療法 > 14 日、生ワクチン > 28 日。 注：注射用の季節性インフルエンザワクチンは、一般的に不活化インフルエンザワクチンであり、許可されています。ただし、鼻腔内インフルエンザ ワクチン (Flu-Mist® など) は弱毒生ワクチンであり、許可されていません。

骨髄系統を標的とする成長因子（例： GCSF、GM-CSF、M-CSF) > 14 日。

• I10 経口投与された薬を飲み込むことができ、吸収不良症候群や胃や腸の大切除など、治験薬の吸収を変える可能性のある臨床的に重大な胃腸の異常がない患者。
• I11 肥沃な男性は、C1D1 から治験薬の最終投与後 4 か月まで効果的な避妊法を使用することに同意する必要があります。
• I12 出産の可能性のある女性は、治験薬の初回投与から7日以内に血清妊娠検査で陰性でなければならず、妊娠検査陰性の日から治験薬の最終投与後4か月まで効果的な避妊法を使用することに同意する必要があります。
• I13 患者は、プロトコル固有の手順を実行する前に、書面による自発的なインフォームド コンセント フォームを理解し、署名し、日付を記入する必要があります。 患者は、プロトコルに従って研究訪問と手順に従うことができ、喜んで従うべきです。
• I14 患者は医療保険に加入していなければなりません。

除外基準:

• E1 手術または放射線療法で治癒できると考えられるがん疾患。
• E2 HDM2阻害剤および/またはMEK阻害剤への以前の曝露。
• E3 抗がん治療に関連する持続性 AE の存在、および CTCAE V5.0 によるグレード 2 以上で、選択基準で定義された脱毛症、神経障害および生物学的値を除く。
• E4 胃腸（GI）機能の障害または治験薬の吸収を著しく変化させる可能性のあるGI疾患（例えば、潰瘍性疾患、制御不能な吐き気、嘔吐、下痢、吸収不良症候群、栄養補給を必要とする小腸切除）。
• E5 重大な活動性または制御不能な心血管疾患、または制御不能な高血圧、末梢血管疾患、うっ血性心不全 (ニューヨーク心臓協会 [NYHA] スケールによるクラス III-IV)、心不整脈、または急性などを含む以前の内科的心機能障害を有する患者-C1D1または心筋梗塞の6か月以内の冠動脈症候群、狭心症、症候性心膜炎、C1D1の12か月以内、および心血管目的で薬物溶出ステントを使用している患者。
• E6.治療に関連した間質性肺疾患または肺炎と診断された患者。
• E7 この悪性腫瘍が試験エンドポイントの評価を妨げることが予想されず、スポンサーによって承認されている場合を除き、二次悪性腫瘍を有する患者。 後者の例には、皮膚の基底細胞がんまたは扁平上皮がん、子宮頸部の上皮内がん、限局性前立腺がん、悪性腫瘍の既往があり、2 年以上疾患の証拠がない場合が含まれます。
• E8 以下の禁止された併用療法の使用を必要とする患者 :

-治験薬、化学療法、放射線療法（スポンサーとの話し合い後の緩和放射線療法を除く）、免疫療法、生物学的またはホルモン療法を含むプロトコル指定療法以外の抗がん療法癌治療。 がん以外の症状に対するホルモン剤の同時使用（例：糖尿病に対するインスリン、ホルモン補充療法）は許容されます。

CYP3A4/5 の強力および中等度の誘導剤および阻害剤、生ワクチン、治療指数の狭い CYP3A4/5 基質: HDM201 投与の 24 時間前および 1 週間後は禁止、OATP1B1 の基質: HDM201 投与の 24 時間前および 48 時間後は禁止。

• E9 網膜静脈閉塞症（RVO）または中心性漿液性網膜症（CSR）の病歴または現在の証拠、または制御されていない緑内障または高眼圧症、高血圧、真性糖尿病などの制御されていない全身性疾患、または過粘稠度または凝固亢進症候群の病歴を含む危険因子。
• E10 活動性溶血のある患者。
• E11 既知の VIH 感染
• E12 活動性の B 型肝炎ウイルス (HBV) または C 型肝炎ウイルス (HCV) 感染。
• E13 症候性 CNS 転移。 注: CNS 転移を有する患者は、無症候性で、コルチコステロイドを使用しておらず、C1D1 の少なくとも 2 か月前から X 線検査で安定しており、出血のリスクがないと考えられる場合にのみ適格です。
• E14 トラメチニブまたは HDM201 またはそれらの賦形剤に対する過敏症。
• E15 妊娠中または授乳中の女性患者。