Trametynib + HDM201 u pacjentów z CRC z mutantem RAS/RAF i mutantem TP53 typu dzikiego zaawansowanego/przerzutowego raka jelita grubego i mutantem TP53 typu dzikiego (TRAHD)

Kryteria przyjęcia:

• I1.Dorośli mężczyźni i kobiety w wieku ≥ 18 lat w momencie podpisania formularza świadomej zgody.
• I2. Pacjenci z histologicznie potwierdzonym miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym CRC z mutacją RAS (może to być KRAS, NRAS lub HRAS) lub BRAF i TP53 typu dzikiego Uwaga: Status TP53 wt musi być określony przez sekwencjonowanie NGS pełnej sekwencji kodującej przy użyciu próbki guza pobranej nie dłużej niż 36 miesięcy przed włączeniem.

Uwaga: kwalifikuje się translokacja BRAF.

• I3. Wcześniej leczony co najmniej jedną linią chemioterapii w leczeniu zaawansowanym/przerzutowym.
• I4. Udokumentowana postępująca choroba i obecność co najmniej jednej mierzalnej zmiany zgodnie z RECIST 1.1 na podstawie przesiewowej oceny guza.
• I5. Stan sprawności 0 lub 1 według skali ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group).
• I6. Odpowiednia czynność narządów określona na podstawie następujących badań laboratoryjnych przeprowadzonych w ciągu 7 dni przed C1D1:

Szpik kostny (bez transfuzji w ciągu 7 dni): Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/l, hemoglobina ≥ 9 g/ dl, liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l.

Koagulacja: INR ≤ 1,5, aPTT ≤ 1,5 GGN. Uwaga: pacjenci otrzymujący terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe powinni otrzymywać stabilną dawkę przez co najmniej 7 dni przed wystąpieniem C1D1.

Czynność wątroby: aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (AlAT) ≤3 GGN (lub ≤5,0 GGN w przypadku przerzutów do wątroby lub nacieku w wątrobie), stężenie bilirubiny w surowicy ≤1,5 ​​GGN (z wyjątkiem pacjentów z chorobą Gilberta, u których stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 3 GGN jest dopuszczalne). Czynność nerek:

Obliczony klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min/1,73m2 lub kreatynina w surowicy ≤1,5 ​​GGN. Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI), wzory zostaną wykorzystane do obliczenia klirensu kreatyniny. Białkomocz ≤ +1 na wskaźniku paskowym lub ≤ 1 g/24 godziny.

• I7.Odpowiednia czynność układu sercowo-naczyniowego QTcF ≤470ms, spoczynkowe ciśnienie skurczowe
• I8. Obecność co najmniej jednej zmiany nadającej się do biopsji, tj. co najmniej jednej zmiany o średnicy ≥10 mm, widocznej w obrazowaniu medycznym i dostępnej do powtarzalnego pobierania przezskórnego lub endoskopowego pobierania próbek, które umożliwiają biopsję gruboigłową bez niedopuszczalnego ryzyka i nadającą się do pobrania co najmniej trzech , ale najlepiej cztery rdzenie przy użyciu igły biopsyjnej o rozmiarze co najmniej 16G.

Uwaga: Docelowych zmian RECIST nie należy poddawać biopsji.

-I9 Minimalny okres wypłukiwania wymagany w przypadku wcześniejszego leczenia (opóźnienie od ostatniej dawki wcześniejszego leczenia do C1D1): dowolny badany lek > 28 dni lub pięć okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, poważna operacja > 21 dni. pacjent przeszedł poważny zabieg chirurgiczny, musiał odpowiednio wyleczyć się z toksyczności (tj. gojenie się ran) i/lub powikłania interwencji przed rozpoczęciem terapii.

Radioterapia > 28 dni, Immunoterapia > 21 dni, Chemioterapia > 14 dni, Żywe szczepionki > 28 dni. Uwaga: Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół inaktywowanymi szczepionkami przeciw grypie i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. Flu-Mist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.

Czynniki wzrostu ukierunkowane na linię mieloidalną (np. GCSF, GM-CSF, M-CSF) > 14 dni.

• I10 Pacjenci zdolni do połykania leków podawanych doustnie i bez żadnych klinicznie istotnych nieprawidłowości żołądkowo-jelitowych, które mogłyby wpływać na wchłanianie badanych leków, takich jak zespół złego wchłaniania lub duża resekcja żołądka lub jelit.
• I11 Płodni mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji od C1D1 do 4 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanych leków.
• I12 Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni od podania pierwszej dawki badanych leków i wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji od daty negatywnego wyniku testu ciążowego do 4 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanych leków.
• I13 Pacjent powinien zrozumieć, podpisać i opatrzyć datą pisemny formularz dobrowolnej świadomej zgody przed wykonaniem jakichkolwiek procedur specyficznych dla protokołu. Pacjent powinien być zdolny i chętny do przestrzegania wizyt studyjnych i procedur zgodnie z protokołem.
• I14 Pacjenci muszą być objęci ubezpieczeniem medycznym.

Kryteria wyłączenia:

• E1 Choroba nowotworowa uważana za uleczalną chirurgicznie lub radioterapią.
• E2 Wcześniejsza ekspozycja na inhibitory HDM2 i/lub inhibitory MEK.
• E3 Obecność utrzymującego się AE związanego z leczeniem przeciwnowotworowym i stopnia ≥ 2 według CTCAE V5.0 z wyjątkiem łysienia, neuropatii i wartości biologicznych określonych w kryteriach włączenia.
• E4 Upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, która może znacząco wpływać na wchłanianie badanych leków (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania, resekcja jelita cienkiego wymagająca wsparcia żywieniowego).
• E5 Pacjenci z istotną czynną lub niekontrolowaną chorobą sercowo-naczyniową lub wcześniejszymi medycznymi zaburzeniami czynności serca, w tym na przykład niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, chorobą naczyń obwodowych, zastoinową niewydolnością serca (klasa III-IV według skali New York Heart Association [NYHA]), zaburzeniami rytmu serca lub ostrym zespół wieńcowy w ciągu 6 miesięcy od C1D1 lub zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, objawowe zapalenie osierdzia w ciągu 12 miesięcy od C1D1 oraz pacjenci ze stentami uwalniającymi lek w celach sercowo-naczyniowych.
• E6 .Pacjenci, u których rozpoznano związaną z leczeniem śródmiąższową chorobę płuc lub zapalenie płuc.
• E7 Pacjenci z wtórnym nowotworem złośliwym, chyba że nie oczekuje się, że ten nowotwór będzie kolidował z oceną punktów końcowych badania i zostanie zatwierdzony przez sponsora. Przykładami tych ostatnich są: rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, rak in situ szyjki macicy, zlokalizowany rak gruczołu krokowego, wcześniejszy nowotwór złośliwy i brak objawów choroby przez ≥ 2 lata.
• E8 Pacjenci wymagający zastosowania następujących zabronionych terapii towarzyszących:

Jakakolwiek terapia przeciwnowotworowa inna niż terapie określone w protokole, w tym dowolny środek badany, jakakolwiek chemioterapia, radioterapia (z wyjątkiem radioterapii paliatywnej po omówieniu ze sponsorem), immunoterapia, terapia biologiczna lub hormonalna w leczeniu raka. Dopuszczalne jest jednoczesne stosowanie hormonów w stanach niezwiązanych z rakiem (np. insulina w cukrzycy i hormonalna terapia zastępcza).

Silne i umiarkowane induktory i inhibitory CYP3A4/5, żywe szczepionki, substraty CYP3A4/5 o wąskim indeksie terapeutycznym: zabronione 24 godziny przed i 1 tydzień po podaniu HDM201, substraty OATP1B1: zabronione 24 godziny przed i 48 godzin po podaniu HDM201.

• E9 Historia lub obecne dowody zamknięcia żyły siatkówki (RVO) lub centralnej retinopatii surowiczej (CSR) lub czynniki ryzyka, w tym niekontrolowana jaskra lub nadciśnienie oczne, niekontrolowana choroba ogólnoustrojowa, taka jak nadciśnienie, cukrzyca lub zespoły nadmiernej lepkości lub nadkrzepliwości w wywiadzie.
• E10 Pacjenci z aktywną hemolizą.
• E11 Znana infekcja VIH
• E12 Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV).
• E13 Objawowe przerzuty do OUN. Uwaga: Pacjenci z przerzutami do OUN kwalifikują się tylko wtedy, gdy są bezobjawowi, nie przyjmują kortykosteroidów, są stabilni radiologicznie przez co najmniej 2 miesiące przed C1D1 i nie są zagrożeni krwawieniem.
• E14 Nadwrażliwość na trametynib lub HDM201 lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• E15 Pacjentki w ciąży lub karmiące piersią.