RAS/RAF 돌연변이 및 TP53 야생형 진행성/전이성 대장암 돌연변이 및 TP53 야생형 CRC 환자에서 Trametinib + HDM201 (TRAHD)

포함 기준:

• I1.통지 동의서 서명 시점에 18세 이상의 성인 남성 및 여성.
• 나2. RAS(KRAS 또는 NRAS 또는 HRAS일 수 있음) 또는 BRAF 돌연변이 및 TP53 야생형을 포함하는 조직학적으로 확인된 국소 진행성 또는 전이성 CRC 환자 포함 전 36개월을 넘지 않아야 합니다.

참고: BRAF 전좌는 적격입니다.

• 나3. 진행성/전이성 환경에서 이전에 적어도 하나의 이전 화학 요법 치료 라인으로 치료를 받았습니다.
• 나4. 선별 종양 평가에 기초한 RECIST 1.1에 따라 기록된 진행성 질환 및 하나 이상의 측정 가능한 병변의 존재.
• I5.Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 척도에 따른 수행 상태 점수 0 또는 1.
• 나6. C1D1 전 7일 이내에 수행된 다음 실험실 테스트에 따라 정의된 적절한 장기 기능:

골수(7일 이내 수혈 없이) : 절대호중구수(ANC) ≥ 1.5 x 109/L, 헤모글로빈 ≥ 9 g/dL, 혈소판수 ≥ 100 x 109/L.

응고: INR ≤ 1.5, aPTT ≤ 1.5 ULN. 참고: 항응고 치료를 받는 환자는 C1D1 투여 전 최소 7일 동안 안정적인 용량을 투여해야 합니다.

간 기능: Aspartate aminotransferase(AST) 및 Alanine aminotransferase(ALT) ≤3 ULN(또는 간 전이 또는 간 침윤의 경우 ≤ 5.0 ULN), 혈청 빌리루빈 ≤ 1.5 ULN(총 혈청 빌리루빈이 측정된 길버트병 환자 제외) ≤ 3 ULN이 허용됨). 신장 기능:

계산된 크레아티닌 청소율 ≥ 50mL/분/1.73m2 또는 혈청 크레아티닌 ≤1.5ULN. 만성 신장 질환 역학 협력(CKD-EPI) 공식은 크레아티닌 청소율 계산에 사용됩니다. 계량봉에서 단백뇨 ≤ +1 또는 ≤ 1g/24시간.

• I7.적절한 심혈관 기능 QTcF ≤470ms, 안정시 혈압 수축기
• I8. 적어도 하나의 생검 가능한 병변의 존재, 즉 직경이 10 mm 이상이고 의료 영상으로 볼 수 있고 반복 가능한 경피 또는 내시경 샘플링에 접근할 수 있는 적어도 하나의 병변이 존재하여 용인할 수 없는 위험 없이 코어 바늘 생검을 허용하고 최소 3개의 검색에 적합합니다. , 하지만 이상적으로는 최소 16게이지의 생검 바늘을 사용하는 4개의 코어입니다.

참고: RECIST 표적 병변은 생검되지 않습니다.

-I9 이전 치료에 필요한 최소 휴약 기간(이전 치료의 마지막 투여에서 C1D1까지 지연): 모든 연구 약물 > 28일 또는 5개의 반감기 중 더 긴 기간, 대수술 > 21일, 참고: 환자가 대수술을 받은 경우 독성에서 적절하게 회복되었어야 합니다(즉, 상처 치유) 및/또는 치료 시작 전 중재로 인한 합병증.

방사선 요법 > 28일, 면역 요법 > 21일, 화학 요법 > 14일, 생백신 > 28일. 참고: 주사용 계절 인플루엔자 백신은 일반적으로 비활성화 독감 백신이며 허용됩니다. 그러나 비강내 인플루엔자 백신(예: Flu-Mist®)은 약독화 생백신이며 허용되지 않습니다.

골수 계통을 표적으로 하는 성장 인자(예: GCSF, GM-CSF, M-CSF) > 14일.

• I10 경구 투여 약물을 삼킬 수 있고 흡수장애 증후군 또는 위 또는 장의 대절제와 같이 연구 약물의 흡수를 변경할 수 있는 임상적으로 유의한 위장 이상이 없는 환자.
• I11 가임 남성은 C1D1부터 연구 약물의 마지막 투여 후 4개월까지 효과적인 피임법을 사용하는 데 동의해야 합니다.
• I12 가임 여성은 연구 약물의 첫 투여 후 7일 이내에 혈청 임신 검사 결과가 음성이어야 하며, 임신 검사 결과가 음성일 때부터 연구 약물의 마지막 투여 후 최대 4개월까지 효과적인 피임법을 사용하는 데 동의해야 합니다.
• I13 환자는 프로토콜별 절차를 수행하기 전에 서면 자발적 동의서를 이해하고 서명하고 날짜를 기입해야 합니다. 환자는 프로토콜에 따라 연구 방문 및 절차를 준수할 수 있고 의향이 있어야 합니다.
• I14 환자는 의료 보험에 가입되어 있어야 합니다.

제외 기준:

• E1 수술이나 방사선 요법으로 치료 가능한 것으로 간주되는 암 질환.
• E2 HDM2 억제제 및/또는 MEK 억제제에 대한 이전 노출.
• E3 포함 기준에 정의된 탈모, 신경병증 및 생물학적 가치를 제외하고 CTCAE V5.0에 따른 등급 ≥ 2 및 항암 치료와 관련된 지속적인 AE의 존재.
• E4 위장관(GI) 기능의 손상 또는 연구 약물의 흡수를 크게 변경할 수 있는 위장관 질환(예: 궤양성 질환, 조절되지 않는 메스꺼움, 구토, 설사, 흡수장애 증후군, 영양 지원이 필요한 소장 절제술).
• E5 예를 들어 조절되지 않는 고혈압, 말초 혈관 질환, 울혈성 심부전(뉴욕심장협회[NYHA] 척도에 따른 클래스 III-IV), 심장 부정맥 또는 급성 C1D1 6개월 이내의 관상동맥 증후군 또는 심근경색증, 협심증, 증상성 심낭염, C1D1 12개월 이내 및 심혈관 목적으로 약물 용출 스텐트를 사용하는 환자.
• E6 .치료 관련 간질성 폐 질환 또는 폐렴으로 진단된 환자.
• E7 이 악성 종양이 연구 종점의 평가를 방해할 것으로 예상되지 않고 스폰서의 승인을 받지 않은 이차 악성 종양을 가진 환자. 후자의 예로는 피부의 기저 또는 편평 세포 암종, 자궁경부의 제자리 암종, 국소 전립선 암, 이전 악성 종양 및 ≥ 2년 동안 질병의 증거가 없는 경우가 있습니다.
• E8 다음과 같은 금지된 병용 치료를 필요로 하는 환자:

시험약, 화학요법, 방사선요법(스폰서와 논의 후 완화적 방사선요법 제외), 면역요법, 암 치료를 위한 생물학적 또는 호르몬 요법을 포함하여 프로토콜에 지정된 요법 이외의 모든 항암 요법. 암과 관련되지 않은 상태에 대한 호르몬의 동시 사용(예: 당뇨병에 대한 인슐린 및 호르몬 대체 요법)은 허용됩니다.

CYP3A4/5의 강하고 중간 정도의 유도제 및 억제제, 생백신, 치료 지수가 좁은 CYP3A4/5 기질: HDM201 투여 전 24시간 및 투여 후 1주 동안 금지, OATP1B1 기질: HDM201 투여 전 24시간 및 투여 후 48시간 동안 금지.

• E9 망막정맥폐쇄(RVO) 또는 중심장액망막병증(CSR)의 병력 또는 현재 증거 또는 제어되지 않는 녹내장 또는 고안압증, 고혈압, 진성 당뇨병과 같은 제어되지 않는 전신 질환 또는 과다점도 또는 응고 증후군의 병력을 포함한 위험 인자.
• E10 활동성 용혈 환자.
• E11 알려진 VIH 감염
• E12 활동성 B형 간염 바이러스(HBV) 또는 C형 간염 바이러스(HCV) 감염.
• E13 증후성 중추신경계 전이. 참고: CNS 전이가 있는 환자는 무증상이고, 코르티코스테로이드가 없으며, C1D1 이전 최소 2개월 동안 방사선학적으로 안정적이고 출혈 위험이 없는 것으로 간주되는 경우에만 자격이 있습니다.
• E14 trametinib 또는 HDM201 또는 이들의 부형제에 대한 과민성.
• E15 임신 또는 수유 중인 여성 환자.