Trametinib + HDM201 bei CRC-Patienten mit RAS/RAF-Mutante und TP53-Wildtyp-Mutante von fortgeschrittenem/metastasiertem Darmkrebs und TP53-Wildtyp (TRAHD)

Einschlusskriterien:

• I1.Erwachsene Männer und Frauen ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
• Ich2. Patienten mit histologisch bestätigtem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem CRC mit RAS (kann KRAS oder NRAS oder HRAS sein) oder BRAF-Mutation und TP53-Wildtyp nicht länger als 36 Monate vor Aufnahme.

Hinweis: BRAF-Translokationen sind förderfähig.

• I3. Zuvor mit mindestens einer früheren Chemotherapie-Behandlungslinie im fortgeschrittenen / metastasierten Setting behandelt.
• I4. Dokumentierte fortschreitende Erkrankung und Vorhandensein von mindestens einer messbaren Läsion gemäß RECIST 1.1 basierend auf einer Screening-Tumorbeurteilung.
• I5.Leistungsstatus von 0 oder 1 gemäß der Skala der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• I6. Angemessene Organfunktion, definiert gemäß den folgenden Labortests, die innerhalb von 7 Tagen vor C1D1 durchgeführt wurden:

Knochenmark (ohne Transfusion innerhalb von 7 Tagen): Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l, Hämoglobin ≥ 9 g/dl, Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l.

Gerinnung: INR ≤ 1,5, aPTT ≤ 1,5 ULN. Hinweis: Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation erhalten, sollten mindestens 7 Tage vor C1D1 eine stabile Dosis erhalten.

Leberfunktion: Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 3 ULN (oder ≤ 5,0 ULN bei Lebermetastasen oder Leberinfiltration), Serumbilirubin ≤ 1,5 ULN (außer bei Patienten mit Gilbert-Krankheit, bei denen ein Gesamtserumbilirubin ≤ 3 ULN ist akzeptabel). Nierenfunktion:

Berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min/1,73m2 oder Serumkreatinin ≤1,5 ​​ULN. Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI), Formeln werden zur Berechnung der Kreatinin-Clearance verwendet. Proteinurie ≤ +1 auf Teststreifen oder ≤ 1 g/24 Stunden.

• I7. Angemessene kardiovaskuläre Funktion QTcF ≤ 470 ms, Ruheblutdruck systolisch
• I8. Vorhandensein mindestens einer biopsierbaren Läsion, d. h. mindestens einer Läsion mit einem Durchmesser von ≥ 10 mm, sichtbar durch medizinische Bildgebung und zugänglich für wiederholte perkutane oder endoskopische Probenentnahmen, die eine Kernnadelbiopsie ohne inakzeptables Risiko ermöglichen und für die Gewinnung von mindestens drei geeignet sind , idealerweise jedoch vier Kerne mit einer Biopsienadel von mindestens 16 Gauge.

Hinweis: RECIST-Zielläsionen dürfen nicht biopsiert werden.

-I9 Minimale Auswaschzeit erforderlich für vorherige Behandlungen (Verzögerung von der letzten Dosis der vorherigen Behandlungen bis C1D1): Jedes Prüfpräparat > 28 Tage oder fünf Halbwertszeiten, je nachdem, was länger ist, größere Operation > 21 Tage, Hinweis: Wenn a Patient sich einem größeren chirurgischen Eingriff unterzogen hat, muss er/sie sich angemessen von der Toxizität erholt haben (d. h. Wundheilung) und/oder Komplikationen durch den Eingriff vor Therapiebeginn.

Strahlentherapie > 28 Tage, Immuntherapie > 21 Tage, Chemotherapie > 14 Tage, Lebendimpfstoffe > 28 Tage. Hinweis: Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und sind erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Flu-Mist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.

Wachstumsfaktoren, die auf die myeloische Linie abzielen (z. GCSF, GM-CSF, M-CSF) > 14 Tage.

• I10 Patienten, die in der Lage sind, oral verabreichte Medikamente zu schlucken und keine klinisch signifikanten gastrointestinalen Anomalien aufweisen, die die Resorption von Studienmedikamenten verändern könnten, wie z. B. Malabsorptionssyndrom oder größere Resektion des Magens oder Darms.
• I11 Fruchtbare Männer müssen zustimmen, ab C1D1 bis 4 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikamente eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden.
• I12 Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis der Studienmedikamente einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und zustimmen, ab dem Datum des negativen Schwangerschaftstests bis zu 4 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikamente eine wirksame Verhütung anzuwenden.
• I13 Der Patient sollte die schriftliche freiwillige Einverständniserklärung verstehen, unterschreiben und datieren, bevor irgendwelche protokollspezifischen Verfahren durchgeführt werden. Der Patient sollte in der Lage und bereit sein, Studienbesuche und Verfahren gemäß dem Protokoll einzuhalten.
• I14 Patienten müssen krankenversichert sein.

Ausschlusskriterien:

• E1 Krebserkrankung, die durch Operation oder Strahlentherapie als heilbar angesehen wird.
• E2 Vorherige Exposition gegenüber HDM2-Inhibitoren und/oder MEK-Inhibitoren.
• E3 Vorhandensein von anhaltenden UE im Zusammenhang mit Krebsbehandlungen und Grad ≥ 2 gemäß CTCAE V5.0, mit Ausnahme von Alopezie, Neuropathie und biologischen Werten, die in den Einschlusskriterien definiert sind.
• E4 Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption von Studienmedikamenten signifikant verändern kann (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom, Dünndarmresektion, die eine Ernährungsunterstützung erfordert).
• E5 Patienten mit signifikanter aktiver oder unkontrollierter kardiovaskulärer Erkrankung oder früheren medizinischen Herzfunktionsstörungen, einschließlich beispielsweise unkontrollierter Hypertonie, peripherer Gefäßerkrankung, dekompensierter Herzinsuffizienz (Klasse III-IV gemäß New York Heart Association [NYHA]-Skala), Herzrhythmusstörungen oder akut Koronarsyndrom innerhalb von 6 Monaten nach C1D1 oder Myokardinfarkt, Angina pectoris, symptomatische Perikarditis, innerhalb von 12 Monaten nach C1D1 und Patienten mit medikamentenfreisetzenden Stents für kardiovaskuläre Zwecke.
• E6. Patienten, bei denen eine behandlungsbedingte interstitielle Lungenerkrankung oder Pneumonitis diagnostiziert wurde.
• E7 Patienten mit sekundärer Malignität, es sei denn, diese Malignität dürfte die Bewertung der Studienendpunkte nicht beeinträchtigen und ist vom Sponsor genehmigt. Beispiele für Letzteres sind: Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses, lokalisierter Prostatakrebs, frühere Malignität und kein Anzeichen einer Erkrankung für ≥ 2 Jahre.
• E8 Patienten, die die Verwendung der folgenden verbotenen Begleitbehandlungen benötigen:

Jede andere Krebstherapie als die im Protokoll festgelegten Therapien, einschließlich Prüfpräparate, Chemotherapie, Strahlentherapie (außer palliative Strahlentherapie nach Absprache mit dem Sponsor), Immuntherapie, biologische oder Hormontherapie zur Krebsbehandlung. Die gleichzeitige Anwendung von Hormonen für nicht krebsbedingte Erkrankungen (z. B. Insulin bei Diabetes und Hormonersatztherapie) ist akzeptabel.

Starke und moderate Induktoren und Inhibitoren von CYP3A4/5, Lebendimpfstoffe, CYP3A4/5-Substrate mit geringer therapeutischer Breite: verboten 24 Stunden vor und 1 Woche nach der Verabreichung von HDM201, Substrate von OATP1B1: verboten 24 Stunden vor und 48 Stunden nach der Verabreichung von HDM201.

• E9 Vorgeschichte oder aktueller Nachweis eines retinalen Venenverschlusses (RVO) oder einer zentralen serösen Retinopathie (CSR) oder von Risikofaktoren, einschließlich unkontrolliertem Glaukom oder okulärer Hypertonie, unkontrollierter systemischer Erkrankung wie Bluthochdruck, Diabetes mellitus oder Hyperviskositäts- oder Hyperkoagulabilitätssyndrome in der Vorgeschichte.
• E10 Patienten mit aktiver Hämolyse.
• E11 Bekannte VIH-Infektion
• E12 Aktive Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV).
• E13 Symptomatische ZNS-Metastasen. Hinweis: Patienten mit ZNS-Metastasen kommen nur in Frage, wenn sie asymptomatisch sind, keine Kortikosteroide mehr einnehmen, mindestens 2 Monate vor C1D1 röntgenologisch stabil waren und kein Blutungsrisiko aufweisen.
• E14 Überempfindlichkeit gegen Trametinib oder HDM201 oder einen der sonstigen Bestandteile.
• E15 Schwangere oder stillende Patientinnen.