Trametinib + HDM201 hos CRC-patienter med RAS/RAF-mutant och TP53 vildtyp avancerad/metastatisk kolorektal cancermutant och TP53 vildtyp (TRAHD)

Inklusionskriterier:

• I1. Vuxna män och kvinnor ≥ 18 år vid tidpunkten för undertecknandet av informationssamtycke.
• I2. Patienter med histologiskt bekräftad lokalt avancerad eller metastaserad CRC som bär RAS (kan vara KRAS eller NRAS eller HRAS) eller BRAF-mutation och TP53 vildtyp Obs: TP53 wt-status måste bestämmas genom NGS-sekvensering av den fullständiga kodningssekvensen med hjälp av ett tumörprov som samlats in inte längre än 36 månader före införandet.

Obs: BRAF-translokation är kvalificerad.

• I3. Tidigare behandlad med minst en tidigare behandlingslinje med kemoterapi i avancerad/metastaserad miljö.
• I4. Dokumenterad progressiv sjukdom och förekomst av minst en mätbar lesion enligt RECIST 1.1 baserat på screeningtumörbedömning.
• I5.Performance Status-poäng på 0 eller 1 enligt skalan för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• I6. Adekvat organfunktion definierad enligt följande laboratorietester utförda inom 7 dagar före C1D1:

Benmärg (utan transfusion inom 7 dagar) :Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L, Hemoglobin ≥ 9 g/dL, Trombocytantal ≥ 100 x 109/L.

Koagulering: INR ≤ 1,5, aPTT ≤ 1,5 ULN. Observera: patienter som får terapeutisk antikoagulering bör ha en stabil dos i minst 7 dagar före C1D1.

Leverfunktion: aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) ≤3 ULN (eller ≤ 5,0 ULN vid levermetastaser eller leverinfiltration), serumbilirubin ≤ 1,5 ULN (förutom för patienter med Gilbertum bilirubins sjukdom för vilka totalt serum ≤ 3 ULN är acceptabelt). Njurfunktion:

Beräknat kreatininclearance ≥ 50 mL/min/1,73m2 eller serumkreatinin ≤1,5 ​​ULN. Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI), formler kommer att användas för beräkning av kreatininclearance. Proteinuri ≤ +1 på oljesticka eller ≤ 1 g/24 timmar.

• I7.Adekvat kardiovaskulär funktion QTcF ≤470ms, viloblodtryck systoliskt
• I8. Förekomst av minst en lesion som kan biopsi, dvs. minst en lesion med en diameter ≥10 mm, synlig genom medicinsk bildbehandling och tillgänglig för repeterbar perkutan eller endoskopisk provtagning som tillåter kärnnålsbiopsi utan oacceptabel risk och lämpar sig för uttag av minst tre , men helst fyra kärnor med en biopsinål på minst 16 gauge.

Obs: RECIST målskada ska inte biopsieras.

-I9 Minimal uttvättningsperiod som krävs för tidigare behandlingar (fördröjning från den sista dosen av tidigare behandlingar till C1D1): Alla prövningsläkemedel > 28 dagar eller fem halveringstider, beroende på vilket som är längre, större operation >21 dagar, Obs: Om en patienten genomgick ett större kirurgiskt ingrepp måste han/hon ha återhämtat sig tillräckligt från toxiciteten (dvs. sårläkning) och/eller komplikationer från interventionen innan behandlingen påbörjas.

Strålbehandling > 28 dagar, Immunterapi > 21 dagar, Kemoterapi > 14 dagar, Levande vacciner > 28 dagar. Obs: Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet inaktiverade influensavacciner och är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. Flu-Mist®) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna.

Tillväxtfaktorer som riktar sig till myeloidlinjen (t.ex. GCSF, GM-CSF, M-CSF) > 14 dagar.

• I10 Patienter som kan svälja oralt administrerade läkemedel och inte har några kliniskt signifikanta gastrointestinala avvikelser som kan förändra absorptionen av studieläkemedel såsom malabsorptionssyndrom eller större resektion av mage eller tarmar.
• I11 Fertila män måste gå med på att använda effektiv preventivmedel från C1D1 fram till 4 månader efter den sista dosen av studieläkemedel.
• I12 Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar efter den första dosen av studieläkemedlet och samtycka till att använda effektiv preventivmetod från datumet för negativt graviditetstest till upp till 4 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet.
• I13 Patienten bör förstå, underteckna och datera det skriftliga formuläret för frivilligt informerat samtycke innan några protokollspecifika procedurer utförs. Patienten bör kunna och vilja följa studiebesök och procedurer enligt protokoll.
• I14 Patienter måste omfattas av en sjukförsäkring.

Exklusions kriterier:

• E1 Cancersjukdom anses botas med kirurgi eller strålbehandling.
• E2 Tidigare exponering för HDM2-hämmare och/eller MEK-hämmare.
• E3 Förekomst av bestående biverkningar relaterad till cancerbehandlingar och grad ≥ 2 enligt CTCAE V5.0 förutom alopeci, neuropati och biologiska värden definierade i inklusionskriterier.
• E4 Nedsättning av gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som avsevärt kan förändra absorptionen av studieläkemedel (t.ex. ulcerösa sjukdomar, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom, tunntarmsresektion som kräver näringsstöd).
• E5 Patienter med betydande aktiv eller okontrollerad kardiovaskulär sjukdom eller tidigare medicinska hjärtfunktionsstörningar inklusive till exempel okontrollerad hypertoni, perifer kärlsjukdom, kronisk hjärtsvikt (klass III-IV enligt New York Heart Association [NYHA] skala), hjärtarytmi eller akut kranskärlssyndrom inom 6 månader efter C1D1 eller hjärtinfarkt, angina pectoris, symptomatisk perikardit, inom 12 månader efter C1D1 och patienter med läkemedelsavgivande stentar för kardiovaskulära ändamål.
• E6 .Patienter med diagnosen behandlingsrelaterad interstitiell lungsjukdom eller pneumonit.
• E7 Patienter med sekundär malignitet såvida inte denna malignitet inte förväntas störa utvärderingen av studiens effektmått och är godkänd av sponsorn. Exempel på det senare inkluderar: basal- eller skivepitelcancer i huden, in-situ-karcinom i livmoderhalsen, lokaliserad prostatacancer, tidigare malignitet och inga tecken på sjukdom under ≥ 2 år.
• E8 Patienter som kräver användning av följande förbjudna samtidiga behandlingar:

Annan cancerbehandling än protokollet specificerade terapier inklusive alla undersökningsmedel, eventuell kemoterapi, strålbehandling (förutom palliativ strålbehandling efter diskussion med sponsorn), immunterapi, biologisk eller hormonell terapi för cancerbehandling. Samtidig användning av hormoner för icke-cancerrelaterade tillstånd (t.ex. insulin för diabetes och hormonersättningsterapi) är acceptabel.

Starka och måttliga inducerare och hämmare av CYP3A4/5, levande vacciner, CYP3A4/5-substrat med ett smalt terapeutiskt index: förbjudet 24 timmar före och 1 vecka efter administrering av HDM201, Substrat av OATP1B1: förbjudet 24 timmar före och 48 timmar efter administrering av HDM201.

• E9 Historik eller aktuella tecken på retinal venocklusion (RVO) eller central serös retinopati (CSR) eller riskfaktorer inklusive okontrollerad glaukom eller okulär hypertoni, okontrollerad systemisk sjukdom såsom hypertoni, diabetes mellitus eller historia av hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom.
• E10 Patienter med aktiv hemolys.
• E11 Känd VIH-infektion
• E12 Aktivt hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV) infektion.
• E13 Symtomatiska CNS-metastaser. Obs: Patienter med CNS-metastaser är berättigade endast om de är asymtomatiska, avstängda kortikosteroider, radiografiskt stabila i minst 2 månader före C1D1 och anses inte löpa risk för blödning.
• E14 Överkänslighet mot trametinib eller HDM201 eller något av deras hjälpämnen.
• E15 Gravida eller ammande kvinnliga patienter.