Траметиниб + HDM201 у пациентов с КРР с мутацией RAS/RAF и мутацией TP53 дикого типа с прогрессирующим/метастатическим колоректальным раком и TP53 дикого типа (TRAHD)

Критерии включения:

• I1.Взрослые мужчины и женщины ≥ 18 лет на момент подписания формы информированного согласия.
• я2. Пациенты с гистологически подтвержденным местнораспространенным или метастатическим КРР с мутацией RAS (может быть KRAS, NRAS или HRAS) или мутацией BRAF и TP53 дикого типа. не более чем за 36 месяцев до включения.

Примечание. Транслокация BRAF допустима.

• I3. Ранее лечились по крайней мере одной предшествующей линией химиотерапии в запущенных/метастатических условиях.
• I4. Документально подтвержденное прогрессирующее заболевание и наличие хотя бы одного измеримого поражения в соответствии с RECIST 1.1 на основе скрининговой оценки опухоли.
• I5. Оценка состояния работоспособности 0 или 1 по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG).
• I6. Адекватная функция органов определяется в соответствии со следующими лабораторными тестами, проведенными в течение 7 дней до C1D1:

Костный мозг (без переливания в течение 7 дней): абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л, гемоглобин ≥ 9 г/дл, количество тромбоцитов ≥ 100 x 109/л.

Коагуляция: МНО ≤ 1,5, АЧТВ ≤ 1,5 ВГН. Примечание: пациенты, получающие терапевтические антикоагулянты, должны получать стабильную дозу в течение как минимум 7 дней до C1D1.

Функция печени: аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤3 ВГН (или ≤ 5,0 ВГН в случае метастазов в печень или печеночной инфильтрации), билирубин сыворотки ≤ 1,5 ВГН (за исключением пациентов с болезнью Жильбера, у которых общий билирубин допустимо ≤ 3 ВГН). Функция почек:

Расчетный клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин/1,73 м2 или креатинин сыворотки ≤1,5 ​​ВГН. Сотрудничество по эпидемиологии хронических заболеваний почек (CKD-EPI), формулы будут использоваться для расчета клиренса креатинина. Протеинурия ≤ +1 на тест-полоске или ≤ 1 г/24 часа.

• I7. Адекватная сердечно-сосудистая функция QTcF ≤470 мс, систолическое артериальное давление в покое
• I8. Наличие по крайней мере одного поражения, пригодного для биопсии, т. е. по крайней мере одного поражения диаметром ≥10 мм, видимого с помощью медицинской визуализации и доступного для повторного чрескожного или эндоскопического взятия проб, которое позволяет провести пункционную биопсию без неприемлемого риска и подходит для извлечения как минимум трех , а в идеале четыре, с помощью биопсийной иглы калибра не менее 16.

Примечание. Целевое поражение RECIST не подлежит биопсии.

-I9 Минимальный период вымывания, необходимый для предшествующего лечения (отсрочка от последней дозы предшествующего лечения до C1D1): Любой исследуемый препарат > 28 дней или пять периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше, Серьезная операция > 21 дня, Примечание: Если пациент перенес серьезную хирургическую операцию, он/она должен адекватно оправиться от токсичности (т.е. заживление ран) и/или осложнения от вмешательства до начала терапии.

Лучевая терапия > 28 дней, Иммунотерапия > 21 дня, Химиотерапия > 14 дней, Живые вакцины > 28 дней. Примечание. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой инактивированные вакцины против гриппа и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, Flu-Mist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.

Факторы роста, нацеленные на миелоидную линию (например, GCSF, GM-CSF, M-CSF) > 14 дней.

• I10 Пациенты, способные глотать перорально принимаемые лекарства и не имеющие каких-либо клинически значимых желудочно-кишечных аномалий, которые могут изменить всасывание исследуемых препаратов, таких как синдром мальабсорбции или обширная резекция желудка или кишечника.
• I11 Фертильные мужчины должны дать согласие на использование эффективной контрацепции из C1D1 в течение 4 месяцев после приема последней дозы исследуемых препаратов.
• I12 Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность в течение 7 дней после приема первой дозы исследуемых препаратов и согласиться использовать эффективные средства контрацепции с даты отрицательного результата теста на беременность до 4 месяцев после приема последней дозы исследуемых препаратов.
• I13 Пациент должен понять, подписать и поставить дату письменной формы добровольного информированного согласия до выполнения любых процедур, предусмотренных протоколом. Пациент должен быть в состоянии и готов соблюдать учебные визиты и процедуры в соответствии с протоколом.
• I14 Пациенты должны иметь медицинскую страховку.

Критерий исключения:

• E1 Раковое заболевание считается излечимым хирургическим вмешательством или лучевой терапией.
• E2 Предшествующее воздействие ингибиторов HDM2 и/или ингибиторов MEK.
• E3 Наличие персистирующих НЯ, связанных с противоопухолевым лечением, и степени ≥ 2 в соответствии с CTCAE V5.0, за исключением алопеции, невропатии и биологических показателей, определенных в критериях включения.
• E4 Нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить всасывание исследуемых препаратов (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции, резекция тонкой кишки, требующая нутритивной поддержки).
• E5 Пациенты со значительным активным или неконтролируемым сердечно-сосудистым заболеванием или предшествующими медицинскими нарушениями функции сердца, включая, например, неконтролируемую гипертензию, заболевание периферических сосудов, застойную сердечную недостаточность (класс III-IV по шкале Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]), сердечную аритмию или острое коронарный синдром в течение 6 месяцев после C1D1 или инфаркта миокарда, стенокардия, симптоматический перикардит, в течение 12 месяцев после C1D1 и у пациентов со стентами с лекарственным покрытием для сердечно-сосудистых целей.
• E6. Пациенты с диагнозом связанное с лечением интерстициальное заболевание легких или пневмонит.
• E7 Пациенты со вторичным злокачественным новообразованием, за исключением случаев, когда ожидается, что это злокачественное новообразование повлияет на оценку конечных точек исследования и одобрено спонсором. Примеры последних включают: базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, карциному in situ шейки матки, локализованный рак предстательной железы, предшествовавшее злокачественное новообразование и отсутствие признаков заболевания в течение ≥ 2 лет.
• E8 Пациенты, нуждающиеся в использовании следующих запрещенных сопутствующих препаратов:

Любая противораковая терапия, кроме указанной в протоколе, включая любой исследуемый агент, любую химиотерапию, лучевую терапию (кроме паллиативной лучевой терапии после обсуждения со спонсором), иммунотерапию, биологическую или гормональную терапию для лечения рака. Допустимо одновременное использование гормонов при состояниях, не связанных с раком (например, инсулина при диабете и заместительной гормональной терапии).

Сильные и умеренные индукторы и ингибиторы CYP3A4/5, живые вакцины, субстраты CYP3A4/5 с узким терапевтическим индексом: запрещены за 24 часа до и через 1 неделю после введения HDM201, субстраты OATP1B1: запрещены за 24 часа до и 48 часов после введения HDM201.

• E9 История или текущие данные об окклюзии вен сетчатки (ОКВ) или центральной серозной ретинопатии (ЦСР) или факторы риска, включая неконтролируемую глаукому или глазную гипертензию, неконтролируемое системное заболевание, такое как артериальная гипертензия, сахарный диабет, или синдромы повышенной вязкости или гиперкоагуляции в анамнезе.
• E10 Пациенты с активным гемолизом.
• E11 Известная ВИЧ-инфекция
• E12 Активная инфекция вируса гепатита В (HBV) или вируса гепатита C (HCV).
• E13 Симптоматические метастазы в ЦНС. Примечание. Пациенты с метастазами в ЦНС имеют право на участие, только если они бессимптомны, не принимают кортикостероиды, рентгенологически стабильны в течение как минимум 2 месяцев до C1D1 и не имеют риска кровотечения.
• E14 Повышенная чувствительность к траметинибу или HDM201 или любому из их вспомогательных веществ.
• Е15 Беременные или кормящие женщины.