Trametinib + HDM201 bij CRC-patiënten met RAS/RAF-mutant en TP53 wildtype geavanceerde/gemetastaseerde colorectale kankermutant en TP53 wildtype (TRAHD)

Inclusiecriteria:

• I1.Volwassen mannen en vrouwen ≥ 18 jaar op het moment van ondertekening van het toestemmingsformulier.
• ik2. Patiënten met histologisch bevestigd lokaal gevorderd of gemetastaseerd CRC met RAS (kan KRAS of NRAS of HRAS zijn) of BRAF-mutatie, en TP53 wildtype Opmerking: De TP53 wt-status moet worden bepaald door NGS-sequencing van de volledige coderende sequentie met behulp van een afgenomen tumormonster niet langer dan 36 maanden voor opname.

Opmerking: BRAF-translocatie komt in aanmerking.

• I3. Eerder behandeld door ten minste één eerdere chemotherapielijn in de geavanceerde/gemetastaseerde setting.
• I4. Gedocumenteerde progressieve ziekte en aanwezigheid van ten minste één meetbare laesie volgens RECIST 1.1 op basis van screening tumorbeoordeling.
• I5.Performance Status-score van 0 of 1 volgens de schaal van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• I6. Adequate orgaanfunctie gedefinieerd volgens de volgende laboratoriumtesten uitgevoerd binnen 7 dagen vóór C1D1:

Beenmerg (zonder transfusie binnen 7 dagen): absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/l, hemoglobine ≥ 9 g/dl, aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 109/l.

Coagulatie: INR ≤ 1,5, aPTT ≤ 1,5 ULN. Opmerking: patiënten die therapeutische antistolling krijgen, moeten gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan C1D1 een stabiele dosis hebben.

Leverfunctie: aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALAT) ≤3 ULN (of ≤ 5,0 ULN in geval van levermetastase of leverinfiltratie), serumbilirubine ≤ 1,5 ULN (behalve voor patiënten met de ziekte van Gilbert voor wie een totaal serumbilirubine ≤ 3 ULN is acceptabel). Nierfunctie:

Berekende creatinineklaring ≥ 50 ml/min/1,73 m2 of serumcreatinine ≤1,5ULN. Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI), formules zullen worden gebruikt voor de berekening van de creatinineklaring. Proteïnurie ≤ +1 op peilstok of ≤ 1 g/24 uur.

• I7. Adequate cardiovasculaire functie QTcF ≤470 ms, systolische bloeddruk in rust
• I8. Aanwezigheid van ten minste één biopseerbare laesie, d.w.z. ten minste één laesie met een diameter ≥ 10 mm, zichtbaar door medische beeldvorming en toegankelijk voor herhaalbare percutane of endoscopische bemonstering die kernnaaldbiopsie mogelijk maakt zonder onaanvaardbaar risico en geschikt voor het ophalen van minimaal drie , maar idealiter vier kernen met behulp van een biopsienaald van ten minste 16-gauge.

Opmerking: van RECIST-doellaesies mag geen biopsie worden uitgevoerd.

-I9 Minimale wash-outperiode vereist voor eerdere behandelingen (vertraging vanaf de laatste dosis van de eerdere behandelingen tot C1D1): elk geneesmiddel in onderzoek > 28 dagen of vijf halfwaardetijden, afhankelijk van welke langer is, grote operatie > 21 dagen, Opmerking: als een patiënt een grote chirurgische ingreep heeft ondergaan, moet hij/zij voldoende hersteld zijn van de toxiciteit (d.w.z. wondgenezing) en/of complicaties van de ingreep voorafgaand aan het starten van de therapie.

Radiotherapie > 28 dagen, Immunotherapie > 21 dagen, Chemotherapie > 14 dagen, Levende vaccins > 28 dagen. Opmerking: seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen geïnactiveerde griepvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. Flu-Mist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.

Groeifactoren gericht op de myeloïde afstamming (bijv. GCSF, GM-CSF, M-CSF) > 14 dagen.

• I10 Patiënten die oraal toegediende medicatie kunnen doorslikken en geen klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen hebben die de absorptie van onderzoeksgeneesmiddelen kunnen beïnvloeden, zoals malabsorptiesyndroom of grote resectie van de maag of darmen.
• I11 Vruchtbare mannen moeten ermee instemmen effectieve anticonceptie te gebruiken vanaf C1D1 tot 4 maanden na de laatste dosis studiegeneesmiddelen.
• I12 Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben binnen 7 dagen na de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen en ermee instemmen effectieve anticonceptie te gebruiken vanaf de datum van negatieve zwangerschapstest tot maximaal 4 maanden na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddelen.
• I13 De patiënt moet het schriftelijke vrijwillige geïnformeerde toestemmingsformulier begrijpen, ondertekenen en dateren voordat protocolspecifieke procedures worden uitgevoerd. De patiënt moet in staat en bereid zijn om te voldoen aan de onderzoeksbezoeken en procedures volgens het protocol.
• I14 Patiënten dienen verzekerd te zijn door een ziektekostenverzekering.

Uitsluitingscriteria:

• E1 Kankerziekte die geneesbaar wordt geacht met chirurgie of radiotherapie.
• E2 Eerdere blootstelling aan HDM2-remmers en/of MEK-remmers.
• E3 Aanwezigheid van aanhoudende AE ​​gerelateerd aan antikankerbehandelingen en Graad ≥ 2 volgens CTCAE V5.0 behalve alopecia, neuropathie en biologische waarden gedefinieerd in inclusiecriteria.
• E4 Verstoring van gastro-intestinale (GI) functie of GI-ziekte die de absorptie van onderzoeksgeneesmiddelen significant kan veranderen (bijv. ulceratieve ziekten, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom, dunnedarmresectie die voedingsondersteuning vereist).
• E5 Patiënten met significante actieve of ongecontroleerde cardiovasculaire aandoeningen of eerdere medische hartfunctiestoornissen waaronder bijvoorbeeld ongecontroleerde hypertensie, perifere vasculaire aandoeningen, congestief hartfalen (klasse III-IV volgens de schaal van de New York Heart Association [NYHA]), hartritmestoornissen of acuut hartfalen. coronair syndroom binnen 6 maanden na C1D1 of myocardinfarct, angina pectoris, symptomatische pericarditis, binnen 12 maanden na C1D1 en patiënten met medicijnafgevende stents voor cardiovasculaire doeleinden.
• E6 .Patiënten bij wie behandelingsgerelateerde interstitiële longziekte of pneumonitis is vastgesteld.
• E7 Patiënten met secundaire maligniteit, tenzij wordt verwacht dat deze maligniteit de evaluatie van onderzoekseindpunten niet verstoort en is goedgekeurd door de sponsor. Voorbeelden van dit laatste zijn: basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, in-situ carcinoom van de cervix, gelokaliseerde prostaatkanker, eerdere maligniteit en geen bewijs van ziekte gedurende ≥ 2 jaar.
• E8 Patiënten die het gebruik van de volgende verboden gelijktijdige behandelingen nodig hebben:

Elke antikankertherapie anders dan de in het protocol gespecificeerde therapieën, inclusief elk onderzoeksmiddel, elke chemotherapie, radiotherapie (behalve palliatieve radiotherapie na overleg met de sponsor), immunotherapie, biologische of hormonale therapie voor de behandeling van kanker. Gelijktijdig gebruik van hormonen voor niet-kankergerelateerde aandoeningen (bijv. insuline voor diabetes en hormoonsubstitutietherapie) is acceptabel.

Sterke en matige inductoren en remmers van CYP3A4/5, levende vaccins, CYP3A4/5-substraten met een smalle therapeutische index: verboden 24 uur vóór en 1 week na HDM201-toediening, Substraten van OATP1B1: verboden 24 uur vóór en 48 uur na HDM201-toediening.

• E9 Voorgeschiedenis of actueel bewijs van retinale veneuze occlusie (RVO) of centrale sereuze retinopathie (CSR) of risicofactoren waaronder ongecontroleerd glaucoom of oculaire hypertensie, ongecontroleerde systemische ziekte zoals hypertensie, diabetes mellitus, of voorgeschiedenis van hyperviscositeit of hypercoagulabiliteitssyndromen.
• E10 Patiënten met actieve hemolyse.
• E11 Bekende VIH-infectie
• E12 Actieve infectie met hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV).
• E13 Symptomatische CZS-metastasen. Opmerking: patiënten met CZS-metastasen komen alleen in aanmerking als ze asymptomatisch zijn, geen corticosteroïden gebruiken, radiografisch stabiel zijn gedurende ten minste 2 maanden voorafgaand aan C1D1 en geen risico op bloedingen lopen.
• E14 Overgevoeligheid voor trametinib of HDM201 of voor één van de hulpstoffen.
• E15 Zwangere of borstvoeding gevende vrouwelijke patiënten.