Trametinib + HDM201 hos CRC-pasienter med RAS/RAF-mutant og TP53 villtype avansert/metastatisk kolorektal kreftmutant og TP53 villtype (TRAHD)

Inklusjonskriterier:

• I1.Voksne menn og kvinner ≥ 18 år på tidspunktet for samtykkeerklæringssignatur.
• I2. Pasienter med histologisk bekreftet lokalt avansert eller metastatisk CRC som bærer RAS (kan være KRAS eller NRAS eller HRAS) eller BRAF-mutasjon, og TP53 villtype Merk: TP53 wt-status må bestemmes ved NGS-sekvensering av den fullstendige kodende sekvensen ved å bruke en tumorprøve samlet inn ikke lenger enn 36 måneder før inkludering.

Merk: BRAF-translokasjon er kvalifisert.

• I3. Tidligere behandlet med minst én tidligere kjemoterapibehandling i avansert/metastatisk setting.
• I4. Dokumentert progressiv sykdom og tilstedeværelse av minst én målbar lesjon i henhold til RECIST 1.1 basert på screening tumorvurdering.
• I5.Performance Status-poengsum på 0 eller 1 i henhold til Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-skalaen.
• I6. Tilstrekkelig organfunksjon definert i henhold til følgende laboratorietester utført innen 7 dager før C1D1:

Benmarg (uten transfusjon innen 7 dager): Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 109/L, Hemoglobin ≥ 9 g/dL, Blodplateantall ≥ 100 x 109/L.

Koagulasjon: INR ≤ 1,5, aPTT ≤ 1,5 ULN. Merk: Pasienter som får terapeutisk antikoagulasjon bør ha en stabil dose i minst 7 dager før C1D1.

Leverfunksjon: Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤3 ULN (eller ≤ 5,0 ULN ved levermetastaser eller leverinfiltrasjon), serumbilirubin ≤ 1,5 ULN (unntatt for pasienter med Gilbertum bilirubin-sykdom for hvem totalt serum ≤ 3 ULN er akseptabelt). Nyrefunksjon:

Beregnet kreatininclearance ≥ 50 mL/min/1,73m2 eller serumkreatinin ≤1,5 ​​ULN. Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI), formler vil bli brukt for beregning av kreatininclearance. Proteinuri ≤ +1 på peilepinne eller ≤ 1 g/24 timer.

• I7.Adequate kardiovaskulær funksjon QTcF ≤470ms, hvileblodtrykk systolisk
• I8. Tilstedeværelse av minst én lesjon som kan biopsi, dvs. minst én lesjon med en diameter ≥10 mm, synlig ved medisinsk bildebehandling og tilgjengelig for repeterbar perkutan eller endoskopisk prøvetaking som tillater kjernenålbiopsi uten uakseptabel risiko og egnet for uthenting av minimum tre , men ideelt sett fire kjerner ved bruk av en biopsinål på minst 16-gauge.

Merk: RECIST mållesjon skal ikke biopsieres.

-I9 Minimal utvaskingsperiode som kreves for tidligere behandlinger (forsinkelse fra siste dose av tidligere behandlinger til C1D1): Ethvert undersøkelsesmiddel > 28 dager eller fem halveringstider, avhengig av hva som er lengst, større operasjon >21 dager, Merk: Hvis en pasienten gjennomgikk en større kirurgisk prosedyre, må han/hun ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten (dvs. sårheling) og/eller komplikasjoner fra intervensjonen før behandlingsstart.

Strålebehandling > 28 dager, Immunterapi > 21 dager, Kjemoterapi > 14 dager, Levende vaksiner > 28 dager. Merk: Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis inaktiverte influensavaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. Flu-Mist®) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt.

Vekstfaktorer rettet mot myeloid avstamning (f.eks. GCSF, GM-CSF, M-CSF) > 14 dager.

• I10 Pasienter som kan svelge oralt administrert medisin og har ingen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter som kan endre absorpsjon av studiemedisiner som malabsorpsjonssyndrom eller større reseksjon av mage eller tarm.
• I11 Fertile menn må godta å bruke effektiv prevensjon fra C1D1 til 4 måneder etter siste dose av studiemedikamenter.
• I12 Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 7 dager etter første dose av studiemedikamenter og godta å bruke effektiv prevensjon fra datoen for negativ graviditetstest til opptil 4 måneder etter siste dose med studiemedikamenter.
• I13 Pasienten bør forstå, signere og datere det skriftlige frivillige informerte samtykkeskjemaet før eventuelle protokollspesifikke prosedyrer utføres. Pasienten skal kunne og være villig til å overholde studiebesøk og prosedyrer i henhold til protokoll.
• I14 Pasienter skal være dekket av en sykeforsikring.

Ekskluderingskriterier:

• E1 Kreftsykdom anses å kunne helbredes med kirurgi eller strålebehandling.
• E2 Tidligere eksponering for HDM2-hemmere og/eller MEK-hemmere.
• E3 Tilstedeværelse av vedvarende AE ​​relatert til kreftbehandlinger og grad ≥ 2 i henhold til CTCAE V5.0 bortsett fra alopecia, nevropati og biologiske verdier definert i inklusjonskriterier.
• E4 Nedsatt gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som i betydelig grad kan endre absorpsjonen av studiemedisiner (f.eks. ulcerøse sykdommer, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom, tynntarmreseksjon som krever ernæringsstøtte).
• E5 Pasienter med betydelig aktiv eller ukontrollert kardiovaskulær sykdom eller tidligere medisinske hjertefunksjonsforstyrrelser, inkludert for eksempel ukontrollert hypertensjon, perifer vaskulær sykdom, kongestiv hjertesvikt (klasse III-IV i henhold til New York Heart Association [NYHA] skala), hjertearytmi eller akutt koronarsyndrom innen 6 måneder etter C1D1 eller hjerteinfarkt, angina pectoris, symptomatisk perikarditt, innen 12 måneder etter C1D1 og pasienter med medikamenteluerende stenter for kardiovaskulære formål.
• E6 .Pasienter diagnostisert med behandlingsrelatert interstitiell lungesykdom eller pneumonitt.
• E7 Pasienter med sekundær malignitet med mindre denne maligniteten ikke forventes å forstyrre evalueringen av studiens endepunkter og er godkjent av sponsoren. Eksempler på sistnevnte inkluderer: basal- eller plateepitelkarsinom i huden, in-situ karsinom i livmorhalsen, lokalisert prostatakreft, tidligere malignitet og ingen tegn på sykdom i ≥ 2 år.
• E8 Pasienter som krever bruk av følgende forbudte samtidige behandlinger:

Enhver kreftbehandling utenom protokollens spesifiserte terapier, inkludert undersøkelsesmiddel, kjemoterapi, strålebehandling (unntatt palliativ strålebehandling etter diskusjon med sponsor), immunterapi, biologisk eller hormonell terapi for kreftbehandling. Samtidig bruk av hormoner for ikke-kreftrelaterte tilstander (f.eks. insulin for diabetes og hormonerstatningsterapi) er akseptabelt.

Sterke og moderate induktorer og hemmere av CYP3A4/5, levende vaksiner, CYP3A4/5-substrater med en smal terapeutisk indeks: forbudt 24 timer før og 1 uke etter administrering av HDM201, substrater av OATP1B1: forbudt 24 timer før og 48 timer etter administrering av HDM201.

• E9 Anamnese eller nåværende bevis på retinal veneokklusjon (RVO) eller sentral serøs retinopati (CSR) eller risikofaktorer inkludert ukontrollert glaukom eller okulær hypertensjon, ukontrollert systemisk sykdom som hypertensjon, diabetes mellitus eller historie med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom.
• E10 Pasienter med aktiv hemolyse.
• E11 Kjent VIH-infeksjon
• E12 Aktivt hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV) infeksjon.
• E13 Symptomatiske CNS-metastaser. Merk: Pasienter med CNS-metastaser er kun kvalifisert hvis de er asymptomatiske, uten kortikosteroider, radiografisk stabile i minst 2 måneder før C1D1 og anses å ikke ha risiko for blødning.
• E14 Overfølsomhet overfor trametinib eller HDM201 eller noen av deres hjelpestoffer.
• E15 Gravide eller ammende kvinnelige pasienter.