AML 患者 Enasidenib 药物相互作用的研究
一项 1 期、2 部分、多中心、开放标签、3 臂研究，以确定 Enasidenib (CC-90007) 对咖啡因、右美沙芬、非索非那定、氟比洛芬、咪达唑仑、奥美拉唑、吡格列酮单次口服剂量的药代动力学的影响和瑞舒伐他汀治疗急性髓性白血病患者
这是一项分为两部分的开放标签介入性研究，在大约 42 名患有 IDH2 突变的 AML 受试者中进行。
总体研究是 enasidenib 在稳态下对探针化合物的 PK 影响的 3 组研究。 （第 1 部分），然后继续治疗长达 28 个月（第 2 部分）。
每个臂使用不同的探针化合物；招收大约 14 名受试者的单独队列；由 2 部分组成 - 研究 enasidenib 对相应探针化合物的 PK 影响（第 1 部分），然后是 enasidenib 治疗扩展（第 2 部分）。
研究概览
详细说明
受试者只能参加一个治疗组。 研究中使用的探针（给予两次）已获准在将要进行研究的国家/地区使用。 第 1 组中的探针由单剂量咖啡因 (100mg)、右美沙芬 (30mg)、氟比洛芬 (50mg)、咪达唑仑 (0.03mg/kg) 和奥美拉唑 (40mg) 组成。 Arm 2 探针由地高辛 (0.25 mg) 和瑞舒伐他汀 (10 mg) 组成。 Arm 3 探针是吡格列酮 (15 mg)。 Enasidenib 口服给药。 除咪达唑仑外，所有探针均为口服给药。 咪达唑仑将静脉内给药。
在第 1 部分（相当于第 1 周期）中，符合条件的受试者将在第 -1 天接受探针，然后在第 1 天接受第一剂 enasidenib。Enasidenib 将继续每天服用一次，持续 28 天。 将根据设定的时间表收集用于药代动力学分析的血样。 受试者将在第 28 天第二次接受探针。 研究的第 2 部分在受试者开始第二轮每日 enasidenib 剂量（相当于第 2 周期）的第二天开始。 符合 AML 护理标准的安全评估和程序将继续进行。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段1
扩展访问
联系人和位置
学习地点
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Seoul、大韩民国、5505
- Local Institution - 201
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Seoul、大韩民国、06351
- Local Institution - 203
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Seoul、大韩民国、110-744
- Local Institution - 202
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Melbourne、澳大利亚、3141
- Local Institution - 101
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Waratah、澳大利亚、NSW
- Local Institution - 104
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New South Wales
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Concord、New South Wales、澳大利亚、2139
- Local Institution - 103
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South Australia
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Adelaide、South Australia、澳大利亚、5000
- Local Institution - 107
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Victoria
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Clayton、Victoria、澳大利亚、3168
- Local Institution - 106
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Heidelberg、Victoria、澳大利亚、3084
- Local Institution - 102
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Western Australia
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Nedlands、Western Australia、澳大利亚、6009
- Local Institution - 105
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
受试者必须满足以下标准才能参加研究：
- 在进行任何与研究相关的评估/程序之前，受试者必须理解并自愿签署 ICF。
- 受试者愿意并能够遵守研究访问时间表和其他协议要求。
- 受试者在签署 ICF 时年满 18 岁。
- 根据 WHO，受试者患有原发性（即新发）或继发性（与骨髓增生异常综合征 [MDS]、骨髓增生性肿瘤 [MPN] 或先前接受过血液毒素和/或放疗{即治疗相关疾病}相关）AML分类。
主题：
一种。已接受至少第一线 AML 治疗和任何数量的后续线/方案注意：对于继发于先前较高风险 [根据国际预后评分系统的中级 2 或高风险] MDS 用低甲基化剂治疗的 MDS [例如，阿扎胞苷或地西他滨]，如果在去甲基化治疗期间或之后不久[例如，60天内]疾病进展为AML，则去甲基化治疗可以算作一个线/方案。）； 或者 b。从未接受过 AML 治疗，但已拒绝标准化疗。
对象具有以下疾病状态：
- 对 AML 的一线、二线或三线强化治疗方案（例如，“7 + 3”方案）难治或复发，骨髓中至少有 5% 的白血病原始细胞（强化治疗的最小治疗周期数）治疗由研究者自行决定）；要么
- 一线、二线或三线低强度 AML 治疗（例如，低剂量阿糖胞苷 (LDAC)、阿扎胞苷或地西他滨）在至少 2 个治疗周期后骨髓中至少 5% 的白血病原始细胞难治或复发；要么
- 受试者的东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0、1 或 2。
- 受试者在骨髓抽吸物和/或外周血样本中的局部检测显示 IDH2 基因突变，并在骨髓抽吸物和/或外周血中确认为阳性。 可以在筛选期间或筛选前两个月内进行本地测试，并提供适当的文件并征得申办方医疗监督员的同意。
受试者具有足够的器官功能定义为：
- 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)/血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 (SGOT) 和丙氨酸氨基转移酶 (ALT)/血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 (SGPT) ≤ 3 x 正常值上限 (ULN)，除非被认为是由于白血病器官受累，经过审查由申办者的医疗监督员；和
- 血清总胆红素 ≤ 1.5 x ULN，除非考虑是由于吉尔伯特综合征（例如，UGT1A1 基因突变）或白血病器官受累，经研究者和申办者的医疗监督员审查后；和
- 根据肾脏疾病饮食改良 (MDRD) 公式估算的肾小球滤过率 (GFR) > 30 mL/min：GFR (mL/min/1.73 m2) = 175 × (血清肌酐)-1.154 ×（年龄）-0.203 ×（女性为 0.742）×（非裔美国人为 1.212）
育龄女性 (FCBP)2 可以参加，前提是她们满足以下条件：
- 同意真正戒除性交或使用高效避孕方法（例如，与抑制排卵、口服、注射、阴道内、贴片或植入式激素避孕药联合[含雌激素和孕激素]或仅含孕激素；双侧输卵管避孕闭塞；宫内节育器；宫内激素释放系统；或男性伴侣绝育[请注意，如果伴侣是 FCBP 试验参与者的唯一性伴侣，并且输精管切除的伴侣已接受医疗评估手术成功]) 在筛选和整个研究期间，以及最后一次研究治疗后的 4 个月；和
- 筛查时人绒毛膜促性腺激素 (β-hCG) 妊娠试验的血清 β-亚基呈阴性（灵敏度至少为 25 mIU/mL）；和
- 在治疗阶段研究治疗开始前 72 小时内，血清 β-hCG 妊娠试验呈阴性（灵敏度至少为 25 mIU/mL）（注意筛查血清妊娠试验可用作治疗前的试验）如果在 72 小时的时间范围内进行，则在治疗阶段开始研究治疗）。
- 男性受试者必须同意在筛选时和整个研究过程中与具有生育潜力的未怀孕女性伴侣真正禁欲或使用高效避孕方法，并且应避免在性交过程中与伴侣一起受孕研究和最后一次研究治疗后的 4 个月。
排除标准：
存在以下任何一项都会将受试者排除在注册之外：
- 根据形态学、免疫表型、分子检测或核型，受试者被怀疑或证实患有急性早幼粒细胞白血病。
- 受试者患有继发于慢性粒细胞白血病 (CML) 的 AML。
受试者已接受针对 IDH2 突变的靶向药物。
一种。如果这种治疗因骨髓或干细胞移植而中断，并且患者在移植前对 IDH2 治疗有反应且没有进展性疾病，那么先前使用 IDH2 靶向药物进行的治疗是可以接受的。
- 受试者在研究治疗开始前 < 14 天接受过全身抗癌治疗或放疗。 请注意，在用于控制白细胞增多的研究治疗开始之前允许使用羟基脲（但是，羟基脲不应在阿扎胞苷给药前后的 72 小时内给药）。
- 在开始研究治疗之前，受试者已接受非细胞毒性药物或研究药物 < 14 天或 5 个半衰期，以较长者为准。
受试者在研究治疗开始前 60 天内接受过造血干细胞移植 (HSCT)，或在筛选时接受过 HSCT 后的免疫抑制治疗，或患有具有临床意义的移植物抗宿主病 (GVHD)。
一种。 允许在 HSCT 后使用稳定剂量的口服类固醇和/或局部类固醇治疗正在进行的皮肤 GVHD。
- 受试者因先前的治疗而具有持续的、临床上显着的非血液学毒性。
受试者患有或怀疑患有中枢神经系统 (CNS) 白血病。
一种。只有在筛查期间怀疑白血病累及中枢神经系统时才需要评估脑脊液。
- 受试者患有活动性不受控制的全身性真菌、细菌或病毒感染（定义为与感染相关的持续体征/症状，尽管使用了适当的抗生素、抗病毒疗法和/或其他治疗，但仍未改善）。
- 受试者有立即危及生命的严重白血病并发症，例如无法控制的出血、缺氧或休克肺炎，和/或弥散性血管内凝血。
受试者在研究治疗开始前 6 个月内患有严重的活动性心脏病，包括纽约心脏协会 (NYHA) III 级或 IV 级充血性心力衰竭；急性冠脉综合征 (ACS)；和/或中风；或左心室射血分数 (LVEF) < 40% 通过超声心动图 (ECHO) 或多门采集 (MUGA) 扫描在开始研究治疗的 6 个月内获得。
- LVEF 应代表受试者的日常状态（即，不在脓毒症、急性心脏药物中毒、急性肺栓塞等暂时性紊乱期间收集）。
- 如果需要解决有关先前测试或当前临床状态的不确定性，研究者可酌情收集基于影像学的左心室功能评估作为筛选的一部分。
- 受试者已知血清阳性或感染了人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或活动性感染乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV)。
- 已知受试者患有吞咽困难、短肠综合征、胃轻瘫或其他限制口服药物摄入或胃肠道吸收的疾病。
- 受试者患有不受控制的高血压（收缩压 [BP] > 180 mmHg 或舒张压 > 100 mmHg）。
- 受试者是怀孕或哺乳期的女性。
已知或怀疑受试者对 PK 探针化合物或研究治疗的任何成分过敏。
注意：如果该替代臂尚未填充，并且如果该替代臂在相应国家/地区可用，则受试者可能会被招募到该研究的替代臂中，该受试者对其没有超敏反应。 对象正在计划或有合理的可能性违反限制。 特别注意药物限制。
- 受试者在筛选时 QTc 间期（即 Fridericia 校正 [QTcF]）≥ 480 ms 或其他增加 QT 间期延长或心律失常事件（例如，心力衰竭、低钾血症、长 QT 间期综合征家族史）风险的因素。 如果研究者和发起人的医疗监督员同意，可在给药前纠正低钾血症或低镁血症等可逆因素。
- 结合这些限制，受试者正在服用以下具有狭窄治疗范围的 CYP 敏感底物药物被排除在研究之外，除非受试者可以在研究治疗开始前至少 5 个半衰期转移到其他药物：紫杉醇和多西他赛 (CYP2C8)、苯妥英 (CYP2C9)、S-美芬妥英 (CYP2C19)、硫利达嗪 (CYP2D6)、茶碱和替扎尼定 (CYP1A2)。
- 受试者有任何严重的医疗状况、实验室异常或精神疾病，使受试者处于不可接受的风险中或会阻止受试者参与研究。
- 受试者有任何混淆解释研究数据能力的情况。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：第 1 组：enasidenib 和第 1 组探针的给药
第 1 部分：受试者将在第 -1 天接受规定剂量的 Arm 1 探针，然后在第 1 天接受第一剂 enasidenib。受试者将继续每天服用一次 enasidenib，持续 27 天。
在第 28 天，受试者将再次接受 Arm 1 探针以及第 28 天剂量的 enasidenib。
第 2 部分：受试者在接下来的 28 天（相当于一个周期）内继续接受每日剂量的 enasidenib。
受试者将继续进行后续周期，直到研究结束（28 个月）或终止
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依那替尼
其他名称：
咖啡因、右美沙芬、氟比洛芬、咪达唑仑和奥美拉唑
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实验性的：第 2 组：enasidenib 和第 2 组探针的给药
第 1 部分：受试者将在第 -1 天接受规定剂量的 Arm 2 探针，然后在第 1 天接受第一剂 enasidenib。受试者将继续每天服用一次 enasidenib，持续 27 天。
在第 28 天，受试者将再次接受 Arm 2 探针以及第 28 天剂量的 enasidenib。
第 2 部分：受试者在接下来的 28 天（相当于一个周期）内继续接受每日剂量的 enasidenib。
受试者将继续进行后续周期，直到研究结束（28 个月）或终止
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依那替尼
其他名称：
地高辛和瑞舒伐他汀
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实验性的：第 3 组：使用 Enasidenib 和第 3 组探针
第 1 部分：受试者将在第 -1 天接受规定剂量的 Arm 3 探针，然后在第 1 天接受第一剂 enasidenib。受试者将继续每天服用一次 enasidenib，持续 27 天。
在第 28 天，受试者将再次接受 Arm 3 探针以及第 28 天剂量的 enasidenib。
第 2 部分：受试者在接下来的 28 天（相当于一个周期）内继续接受每日剂量的 enasidenib。
受试者将继续进行后续周期，直到研究结束（28 个月）或终止。
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依那替尼
其他名称：
吡格列酮
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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药代动力学 - AUC0-30
大体时间：最长约 29 天
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从时间零到 30 小时计算的探针血浆浓度-时间曲线下的面积
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最长约 29 天
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药代动力学 - Cmax
大体时间：最长约 29 天
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观察到的最大探针血浆浓度
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最长约 29 天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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药代动力学 - AUC0-∞
大体时间：最长约 29 天
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从时间零到无穷大的探针血浆浓度时间曲线下面积
|
最长约 29 天
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药代动力学 -t1/2,z
大体时间：最长约 29 天
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探针的末端消除半衰期
|
最长约 29 天
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药代动力学 - CL/F
大体时间：最长约 29 天
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血浆中探针的表观清除率
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最长约 29 天
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药代动力学 - Vz/F
大体时间：最长约 29 天
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基于终末期的探针表观总分布容积
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最长约 29 天
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完全响应率
大体时间：最长约 28 个月
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在定义的时间段内测量肿瘤大小减少预定义的量
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最长约 28 个月
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不良事件 (AE)
大体时间：最长约 28 个月
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出现不良事件的参与者人数
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最长约 28 个月
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合作者和调查者
赞助
调查人员
- 研究主任：Bristol-Myers Squibb、Bristol-Myers Squibb
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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