Um estudo das interações medicamentosas perpetradoras do enasidenibe em pacientes com LMA

Critério de inclusão:

Os indivíduos devem satisfazer os seguintes critérios para serem incluídos no estudo:

1. O sujeito deve entender e assinar voluntariamente um ICF antes de quaisquer avaliações/procedimentos relacionados ao estudo serem conduzidos.
2. O sujeito está disposto e é capaz de aderir ao cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo.
3. O sujeito tem ≥ 18 anos de idade no momento da assinatura do ICF.
4. O sujeito tem LMA primária (ou seja, de novo) ou secundária (associada à síndrome mielodisplásica [SMD], neoplasias mieloproliferativas [MPN] ou terapia anterior com hematotoxinas e/ou radiação {ou seja, doença relacionada à terapia}) de acordo com a OMS classificação.

5. Assunto:

   uma. recebeu pelo menos a primeira linha de terapia AML e qualquer número de linhas/regimes subsequentes Nota: Para indivíduos com AML secundária a risco mais alto anterior [Intermediário-2 ou alto risco de acordo com o Sistema Internacional de Pontuação de Prognóstico] MDS tratados com um agente hipometilante [ por exemplo, azacitidina ou decitabina], a terapia hipometilante pode ser contada como uma linha/regime se houver progressão da doença para LMA durante ou logo [por exemplo, em 60 dias] após a terapia hipometilante. ou b. nunca foi tratado para LMA, mas recusou a quimioterapia padrão.

6. O sujeito tem o seguinte estado de doença:

   1. Refratário a, ou recaído após regime de primeira, segunda ou terceira linha de terapia intensiva para LMA (por exemplo, o protocolo "7 + 3") com pelo menos 5% de blastos leucêmicos na medula óssea (o número mínimo de ciclos de tratamento do tratamento intensivo a terapia fica a critério do investigador); ou
   2. Refratário a, ou recaído após terapia de LMA de baixa intensidade de primeira, segunda ou terceira linha (por exemplo, baixa dose de citarabina (LDAC), azacitidina ou decitabina) com pelo menos 5% de blastos leucêmicos na medula óssea após pelo menos 2 ciclos de tratamento; ou
7. O indivíduo tem status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2.
8. O sujeito tem mutações no gene IDH2 reveladas por testes locais em amostras de aspirado de medula óssea e/ou sangue periférico e positivo confirmado em aspirado de medula óssea e/ou sangue periférico. O teste local pode ser realizado durante a triagem ou dentro de dois meses antes da triagem com documentação apropriada e concordância do Monitor Médico do Patrocinador.

9. O sujeito tem função de órgão adequada definida como:

   • Aspartato aminotransferase (AST)/transaminase oxaloacética glutâmica sérica (SGOT) e alanina aminotransferase (ALT)/transaminase pirúvica glutâmica sérica (SGPT) ≤ 3 x limite superior do normal (LSN), a menos que seja considerado devido ao envolvimento de órgãos leucêmicos, após revisão pelo Monitor Médico do Patrocinador; e
   • Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 x LSN, a menos que considerada devido à síndrome de Gilbert (por exemplo, uma mutação genética em UGT1A1) ou envolvimento de órgão leucêmico, após revisão pelo investigador e pelo monitor médico do patrocinador; e
   • Taxa de filtração glomerular (TFG) estimada > 30 mL/min com base na fórmula de Modificação da Dieta na Doença Renal (MDRD): TFG (mL/min/1,73 m2) = 175 × (creatinina sérica) -1,154 × (Idade) -0,203 × (0,742 se mulher) × (1,212 se afro-americano)

10. Podem participar mulheres com potencial para engravidar (FCBP)2, desde que reúnam as seguintes condições:

    • Concordar em praticar abstinência verdadeira de relações sexuais ou usar métodos contraceptivos altamente eficazes (por exemplo, combinado [contendo estrogênio e progestágeno] ou apenas progestágeno associado à inibição da ovulação, oral, injetável, intravaginal, adesivo ou contraceptivo hormonal implantável; contraceptivo tubário bilateral oclusão; dispositivo intra-uterino; sistema de liberação de hormônio intra-uterino; ou esterilização do parceiro masculino [observe que o parceiro vasectomizado é um método de controle de natalidade altamente eficaz, desde que o parceiro seja o único parceiro sexual do participante do estudo FCBP e que o parceiro vasectomizado tenha recebido assistência médica avaliação do sucesso cirúrgico]) na triagem e ao longo do estudo, e por 4 meses após o último tratamento do estudo; e
    • Ter um teste de gravidez negativo para a subunidade β da gonadotrofina coriônica humana (β-hCG) no soro (sensibilidade de pelo menos 25 mIU/mL) na triagem; e
    • Ter um teste de gravidez β-hCG sérico negativo (sensibilidade de pelo menos 25 mIU/mL) dentro de 72 horas antes do início do tratamento do estudo na Fase de Tratamento (observe que o teste de gravidez sérico de triagem pode ser usado como teste antes do início do tratamento do estudo na Fase de Tratamento se for realizado dentro do prazo de 72 horas).
11. Indivíduos do sexo masculino devem concordar em praticar abstinência verdadeira de relações sexuais ou usar métodos anticoncepcionais altamente eficazes com parceiras não grávidas com potencial para engravidar na triagem e ao longo do estudo, e devem evitar a concepção com suas parceiras durante o curso do estudo. o estudo e por 4 meses após o último tratamento do estudo.

Critério de exclusão:

A presença de qualquer um dos seguintes excluirá um sujeito da inscrição:

1. Suspeita-se ou provou-se que o sujeito tem leucemia promielocítica aguda com base na morfologia, imunofenótipo, ensaio molecular ou cariótipo.
2. Sujeito tem AML secundária à leucemia mielóide crônica (CML).

3. O sujeito recebeu um agente direcionado contra uma mutação IDH2.

   uma. O tratamento anterior com um agente direcionado a IDH2 é aceitável se tal tratamento foi interrompido para transplante de medula óssea ou células-tronco E o paciente respondeu ao tratamento com IDH2 sem doença progressiva antes do transplante.

4. O sujeito recebeu terapia anticancerígena sistêmica ou radioterapia < 14 dias antes do início do tratamento do estudo. Observe que a hidroxiureia é permitida antes do início do tratamento do estudo para o controle da leucocitose (no entanto, a hidroxiureia não deve ser administrada dentro de 72 horas antes e após a administração de azacitidina).
5. O sujeito recebeu agentes não citotóxicos ou em investigação < 14 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, antes do início do tratamento do estudo.

6. O sujeito foi submetido a transplante de células-tronco hematopoiéticas (HSCT) dentro de 60 dias antes do início do tratamento do estudo, ou em terapia imunossupressora após HSCT no momento da triagem, ou com doença enxerto contra hospedeiro (GVHD) clinicamente significativa.

   uma. É permitido o uso de uma dose estável de esteroides orais pós-TCTH e/ou esteroides tópicos para DECH cutânea em andamento.

7. O sujeito tem toxicidades não hematológicas persistentes e clinicamente significativas de terapias anteriores.

8. O sujeito tem ou é suspeito de ter leucemia do sistema nervoso central (SNC).

   uma. A avaliação do líquido cefalorraquidiano só é necessária se houver suspeita de envolvimento do SNC por leucemia durante a triagem.

9. O sujeito tem infecção fúngica, bacteriana ou viral sistêmica descontrolada ativa (definida como sinais/sintomas contínuos relacionados à infecção sem melhora apesar de antibióticos apropriados, terapia antiviral e/ou outro tratamento).
10. O sujeito tem complicações graves de leucemia com risco de vida imediato, como sangramento descontrolado, pneumonia com hipóxia ou choque e/ou coagulação intravascular disseminada.

11. O indivíduo tem doença cardíaca ativa significativa dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo, incluindo insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA); síndrome coronariana aguda (SCA); e/ou AVC; ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) < 40% por ecocardiograma (ECO) ou varredura de aquisição multi-gated (MUGA) obtida dentro de 6 meses iniciando o tratamento do estudo.

    1. A LVEF deve ser representativa do estado diário do indivíduo (ou seja, não coletada durante distúrbios temporários, como sepse, toxicidade cardíaca aguda por drogas, embolia pulmonar aguda, etc.).
    2. Uma avaliação baseada em imagem da função ventricular esquerda pode ser coletada a critério do investigador como parte da triagem, se necessário para resolver a incerteza em relação a testes anteriores ou estado clínico atual.
12. O sujeito é soropositivo conhecido ou está infectado com o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou tem infecção ativa com o vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV).
13. Sabe-se que o sujeito tem disfagia, síndrome do intestino curto, gastroparesia ou outras condições que limitam a ingestão ou absorção gastrointestinal de medicamentos administrados por via oral.
14. O sujeito tem hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica [PA] > 180 mmHg ou PA diastólica > 100 mmHg).
15. O sujeito é uma fêmea grávida ou lactante.

16. O sujeito é conhecido ou suspeito de ter hipersensibilidade a qualquer um dos componentes dos compostos da sonda PK ou tratamento do estudo.

    Nota: Um sujeito pode ser inscrito em um braço alternativo do estudo ao qual o sujeito não tem hipersensibilidade se esse braço alternativo não tiver sido preenchido e se o braço alternativo estiver disponível no respectivo país. O sujeito está planejando, ou tem probabilidade razoável, de violar as restrições. Observe em particular as restrições de medicamentos.

17. O indivíduo tem intervalo QTc (ou seja, correção de Fridericia [QTcF]) ≥ 480 ms ou outros fatores que aumentam o risco de prolongamento do QT ou eventos arrítmicos (por exemplo, insuficiência cardíaca, hipocalemia, história familiar de síndrome do intervalo QT longo) na triagem. Fatores reversíveis, como hipocalemia ou hipomagnesemia, podem ser corrigidos antes da dosagem se o investigador e o monitor médico do patrocinador concordarem.
18. Em conjunto com as restrições, o sujeito está tomando os seguintes medicamentos de substrato sensíveis ao CYP que têm uma faixa terapêutica estreita são excluídos do estudo, a menos que o sujeito possa ser transferido para outros medicamentos pelo menos 5 meias-vidas antes do início do tratamento do estudo: paclitaxel e docetaxel (CYP2C8), fenitoína (CYP2C9), S-mefenitoína (CYP2C19), tioridazina (CYP2D6), teofilina e tizanidina (CYP1A2).
19. O sujeito tem qualquer condição médica significativa, anormalidade laboratorial ou doença psiquiátrica que coloque o sujeito em risco inaceitável ou o impeça de participar do estudo.
20. O sujeito tem qualquer condição que confunda a capacidade de interpretar os dados do estudo.