Een onderzoek naar geneesmiddelinteracties tussen daders van enasidenib bij AML-patiënten

Inclusiecriteria:

Proefpersonen moeten aan de volgende criteria voldoen om voor het onderzoek te worden ingeschreven:

1. De proefpersoon moet een ICF begrijpen en vrijwillig ondertekenen voordat er studiegerelateerde beoordelingen/procedures worden uitgevoerd.
2. De proefpersoon is bereid en in staat zich te houden aan het studiebezoekschema en andere protocolvereisten.
3. Proefpersoon is ≥ 18 jaar oud op het moment van ondertekening van de ICF.
4. Proefpersoon heeft primaire (d.w.z. de novo) of secundaire (geassocieerd met myelodysplastisch syndroom [MDS], myeloproliferatieve neoplasmata [MPN], of eerdere therapie met hematotoxinen en/of bestraling {d.w.z. therapiegerelateerde ziekte}) AML volgens de WHO classificatie.

5. Onderwerp ofwel:

   a. heeft ten minste de eerste lijn van AML-therapie en een willekeurig aantal volgende lijnen/regimes ontvangen. Opmerking: Voor proefpersonen met AML secundair aan eerder hoger risico [Intermediate-2 of High risk volgens het International Prognostic Scoring System] MDS behandeld met een hypomethylerend middel [ bijv. azacitidine of decitabine], kan de hypomethylerende therapie worden geteld als een lijn/regime als er ziekteprogressie is naar AML tijdens of kort [bijv. binnen 60 dagen] na de hypomethylerende therapie.); of b. is nooit behandeld voor AML, maar heeft standaard chemotherapie geweigerd.

6. Proefpersoon heeft de volgende ziektestatus:

   1. Ongevoelig voor, of recidiverend na eerste-, tweede- of derdelijnsregime van intensieve therapie voor AML (bijv. het "7 + 3"-protocol) met ten minste 5% leukemische blasten in het beenmerg (het minimum aantal behandelingscycli van de intensieve therapie is naar goeddunken van de onderzoeker); of
   2. Ongevoelig voor, of recidiverend na eerste, tweede of derdelijns AML-therapie met lage intensiteit (bijv. Lage dosis cytarabine (LDAC), azacitidine of decitabine) met ten minste 5% leukemische blasten in het beenmerg na ten minste 2 behandelingscycli; of
7. Proefpersoon heeft een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0, 1 of 2.
8. Proefpersoon heeft mutaties in het IDH2-gen die zijn aangetoond door lokale tests in monsters van beenmergaspiraat en/of perifeer bloed, en die positief zijn bevestigd in beenmergaspiraat en/of perifeer bloed. Lokale tests kunnen worden uitgevoerd tijdens de screening of binnen twee maanden voorafgaand aan de screening met de juiste documentatie en instemming van de medische monitor van de sponsor.

9. Proefpersoon heeft een adequate orgaanfunctie gedefinieerd als:

   • Aspartaataminotransferase (AST)/serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase (SGOT) en alanineaminotransferase (ALT)/serumglutaminezuurpyruvaattransaminase (SGPT) ≤ 3 x bovengrens van normaal (ULN), tenzij wordt aangenomen dat dit het gevolg is van betrokkenheid van leukemische organen, na beoordeling door de medische monitor van de sponsor; en
   • Serum totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN, tenzij beschouwd als gevolg van het syndroom van Gilbert (bijv. een genmutatie in UGT1A1) of betrokkenheid van leukemische organen, na beoordeling door de onderzoeker en de medische monitor van de sponsor; en
   • Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) > 30 ml/min op basis van de formule Modification of Diet in Renal Disease (MDRD): GFR (ml/min/1,73 m2) = 175 × (serumcreatinine)-1.154 × (leeftijd) -0,203 × (0,742 indien vrouwelijk) × (1,212 indien Afro-Amerikaans)

10. Vrouwen die zwanger kunnen worden (FCBP)2 mogen deelnemen, mits ze aan de volgende voorwaarden voldoen:

    • Ga ermee akkoord om echte onthouding van geslachtsgemeenschap te beoefenen of om zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken (bijv. Gecombineerde [bevat oestrogeen en progestageen] of alleen progestageen geassocieerd met remming van ovulatie, oraal, injecteerbaar, intravaginaal, patch- of implanteerbaar hormonaal anticonceptiemiddel; bilaterale eileiders occlusie; intra-uterien apparaat; intra-uterien hormoonafgevend systeem; of sterilisatie van mannelijke partner [merk op dat een gesteriliseerde partner een zeer effectieve anticonceptiemethode is, op voorwaarde dat de partner de enige seksuele partner is van de deelnemer aan het FCBP-onderzoek en dat de gesteriliseerde partner medische beoordeling van het succes van de operatie]) bij de screening en tijdens het onderzoek, en gedurende 4 maanden na de laatste onderzoeksbehandeling; en
    • Een negatieve serum β-subeenheid van humaan choriongonadotrofine (β-hCG) zwangerschapstest hebben (gevoeligheid van ten minste 25 mIU/mL) bij screening; en
    • Een negatieve serum β-hCG-zwangerschapstest hebben (gevoeligheid van ten minste 25 mIU/ml) binnen 72 uur voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling in de behandelingsfase (merk op dat de screeningserumzwangerschapstest kan worden gebruikt als test voorafgaand aan de start van de studiebehandeling in de behandelfase als deze binnen 72 uur wordt uitgevoerd).
11. Mannelijke proefpersonen moeten tijdens de screening en gedurende de hele studie ermee instemmen om daadwerkelijke onthouding van geslachtsgemeenschap of het gebruik van zeer effectieve anticonceptiemethoden met niet-zwangere vrouwelijke partners in de vruchtbare leeftijd te betrachten, en moeten conceptie met hun partners in de loop van de studie vermijden. de studie en gedurende 4 maanden na de laatste studiebehandeling.

Uitsluitingscriteria:

Aanwezigheid van een van de volgende zal een onderwerp uitsluiten van inschrijving:

1. Er wordt vermoed of bewezen dat de patiënt acute promyelocytische leukemie heeft op basis van morfologie, immunofenotype, moleculaire test of karyotype.
2. Onderwerp heeft AML secundair aan chronische myeloïde leukemie (CML).

3. Proefpersoon heeft een gericht middel tegen een IDH2-mutatie gekregen.

   a. Voorafgaande behandeling met een op IDH2 gericht middel is acceptabel als een dergelijke behandeling werd onderbroken voor beenmerg- of stamceltransplantatie EN de patiënt reageerde op IDH2-behandeling zonder progressieve ziekte voorafgaand aan de transplantatie.

4. Proefpersoon heeft < 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling systemische antikankertherapie of radiotherapie gekregen. Merk op dat hydroxyurea is toegestaan ​​voorafgaand aan de start van de studiebehandeling voor de controle van leukocytose (hydroxyurea mag echter niet worden gegeven binnen 72 uur vóór en na toediening van azacitidine).
5. Proefpersoon heeft voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling niet-cytotoxische of onderzoeksgeneesmiddelen gekregen < 14 dagen of 5 halfwaardetijden, welke van de twee het langst is.

6. Proefpersoon heeft een hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) ondergaan binnen 60 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of op immunosuppressieve therapie na HSCT op het moment van screening, of met klinisch significante graft-versus-host-ziekte (GVHD).

   a. Het gebruik van een stabiele dosis orale steroïden na HSCT en/of lokale steroïden voor aanhoudende huid-GVHD is toegestaan.

7. Proefpersoon heeft aanhoudende, klinisch significante niet-hematologische toxiciteiten van eerdere therapieën.

8. Proefpersoon heeft of wordt verdacht van leukemie van het centrale zenuwstelsel (CZS).

   a. Evaluatie van cerebrospinale vloeistof is alleen nodig als tijdens de screening wordt vermoed dat het CZS door leukemie is betrokken.

9. Proefpersoon heeft een actieve ongecontroleerde systemische schimmel-, bacteriële of virale infectie (gedefinieerd als aanhoudende tekenen/symptomen gerelateerd aan de infectie zonder verbetering ondanks geschikte antibiotica, antivirale therapie en/of andere behandeling).
10. Proefpersoon heeft onmiddellijk levensbedreigende, ernstige complicaties van leukemie, zoals ongecontroleerde bloeding, longontsteking met hypoxie of shock, en/of gedissemineerde intravasculaire coagulatie.

11. Proefpersoon heeft significante actieve hartziekte binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, waaronder New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV congestief hartfalen; acuut coronair syndroom (ACS); en/of beroerte; of linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 40% door echocardiogram (ECHO) of multi-gated acquisitie (MUGA) scan verkregen binnen 6 maanden na aanvang van de studiebehandeling.

    1. De LVEF moet representatief zijn voor de dagelijkse status van de proefpersoon (dwz niet worden verzameld tijdens tijdelijke stoornissen zoals sepsis, acute cardiale medicijntoxiciteit, acute longembolie, enz.).
    2. Een op beeldvorming gebaseerde beoordeling van de linkerventrikelfunctie kan naar goeddunken van de onderzoeker worden verzameld als onderdeel van de screening, indien nodig om onzekerheid met betrekking tot eerdere tests of de huidige klinische status op te lossen.
12. De patiënt is seropositief of is geïnfecteerd met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of heeft een actieve infectie met het hepatitis B-virus (HBV) of het hepatitis C-virus (HCV).
13. Van de patiënt is bekend dat hij dysfagie, kortedarmsyndroom, gastroparese of andere aandoeningen heeft die de inname of gastro-intestinale absorptie van oraal toegediende geneesmiddelen beperken.
14. Proefpersoon heeft ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk [BP] > 180 mmHg of diastolische bloeddruk > 100 mmHg).
15. Onderwerp is een drachtige of zogende vrouw.

16. Van de proefpersoon is bekend of wordt vermoed dat hij overgevoelig is voor een van de componenten van PK-sondeverbindingen of onderzoeksbehandeling.

    Opmerking: Een proefpersoon kan worden ingeschreven in een alternatieve tak van het onderzoek waarvoor de proefpersoon geen overgevoeligheid heeft als die alternatieve tak niet gevuld is en als de alternatieve tak beschikbaar is in het respectieve land. Onderwerp is van plan, of heeft een redelijke waarschijnlijkheid, om de beperkingen te overtreden. Let vooral op de medicatiebeperkingen.

17. Proefpersoon heeft een QTc-interval (dwz Fridericia's correctie [QTcF]) ≥ 480 ms of andere factoren die het risico op QT-verlenging of aritmische gebeurtenissen verhogen (bijv. hartfalen, hypokaliëmie, familiegeschiedenis van lang-QT-intervalsyndroom) bij screening. Omkeerbare factoren zoals hypokaliëmie of hypomagnesiëmie kunnen voorafgaand aan de dosering worden gecorrigeerd als de onderzoeker en de medische monitor van de sponsor het eens zijn.
18. In samenhang met de beperkingen, wordt de proefpersoon die de volgende CYP-gevoelige substraatmedicatie gebruikt die een smal therapeutisch bereik hebben, uitgesloten van het onderzoek, tenzij de proefpersoon ten minste 5 halfwaardetijden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling kan worden overgezet op andere medicatie: paclitaxel en docetaxel (CYP2C8), fenytoïne (CYP2C9), S-mefenytoïne (CYP2C19), thioridazine (CYP2D6), theofylline en tizanidine (CYP1A2).
19. Proefpersoon heeft een significante medische aandoening, laboratoriumafwijking of psychiatrische ziekte waardoor de proefpersoon een onaanvaardbaar risico loopt of waardoor de proefpersoon niet aan het onderzoek kan deelnemen.
20. Proefpersoon heeft een aandoening die het vermogen om gegevens uit het onderzoek te interpreteren in de war brengt.