En studie av overgripende legemiddelinteraksjoner av Enasidenib hos AML-pasienter

Inklusjonskriterier:

Emner må tilfredsstille følgende kriterier for å bli registrert i studiet:

1. Forsøkspersonen må forstå og frivillig signere en ICF før eventuelle studierelaterte vurderinger/prosedyrer utføres.
2. Emnet er villig og i stand til å overholde studiebesøksplanen og andre protokollkrav.
3. Forsøkspersonen er ≥ 18 år på tidspunktet for signering av ICF.
4. Personen har enten primær (dvs. de novo) eller sekundær (assosiert med myelodysplastisk syndrom [MDS], myeloproliferative neoplasmer [MPN], eller tidligere behandling med hematotoksiner og/eller stråling {dvs. terapirelatert sykdom}) AML i henhold til WHO klassifisering.

5. Emne enten:

   en. har mottatt minst første linje med AML-behandling og et hvilket som helst antall påfølgende linjer/regimer. Merk: For forsøkspersoner som har AML sekundært til tidligere høyere risiko [Intermediate-2 eller High-risiko i henhold til International Prognostic Scoring System] MDS behandlet med et hypometylerende middel [ f.eks. azacitidin eller decitabin], kan hypometyleringsterapien regnes som en linje/kur hvis det er sykdomsprogresjon til AML under eller kort [f.eks. innen 60 dager] etter hypometyleringsbehandlingen.); eller b. har aldri blitt behandlet for AML, men har avvist standardbehandling med kjemoterapi.

6. Personen har følgende sykdomsstatus:

   1. Refraktær mot, eller tilbakefall etter første, andre eller tredje linje med intensiv terapi for AML (f.eks. "7 + 3"-protokollen) med minst 5 % leukemiske eksplosjoner i benmargen (minimum antall behandlingssykluser for intensiven terapi er etter etterforskerens skjønn); eller
   2. Refraktær mot, eller tilbakefall etter første, andre eller tredje linje lavintensitets AML-behandling (f.eks. lavdose cytarabin (LDAC), azacitidin eller decitabin) med minst 5 % leukemiske blaster i benmargen etter minst 2 behandlingssykluser; eller
7. Emnet har Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestasjonsstatus på 0, 1 eller 2.
8. Personen har IDH2-genmutasjoner avslørt ved lokal testing i prøver av benmargsaspirat og/eller perifert blod, og bekreftet positivt i benmargsaspirat og/eller perifert blod. Lokal testing kan utføres under screening eller innen to måneder før screening med passende dokumentasjon og samtidighet fra sponsorens medisinske monitor.

9. Personen har tilstrekkelig organfunksjon definert som:

   • Aspartataminotransferase (AST)/serumglutamisk oksaloeddiksyretransaminase (SGOT) og alaninaminotransferase (ALT)/serumglutamisk pyruvic transaminase (SGPT) ≤ 3 x øvre normalgrense (ULN), med mindre det anses å skyldes leukemisk organinvolvering, etter gjennomgang av sponsorens medisinske monitor; og
   • Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN, med mindre det vurderes på grunn av Gilberts syndrom (f.eks. en genmutasjon i UGT1A1) eller involvering av leukemiske organer, etter gjennomgang av etterforskeren og sponsorens medisinske monitor; og
   • Estimert glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) > 30 mL/min basert på formelen Modification of Diet in Renal Disease (MDRD): GFR (mL/min/1,73) m2) = 175 × (serumkreatinin)-1,154 × (Alder) -0,203 × (0,742 hvis kvinne) × (1,212 hvis afroamerikansk)

10. Kvinner i fertil alder (FCBP)2 kan delta, forutsatt at de oppfyller følgende betingelser:

    • Godta å praktisere ekte avholdenhet fra samleie eller å bruke svært effektive prevensjonsmetoder (f.eks. kombinert [som inneholder østrogen og gestagen] eller kun gestagen assosiert med hemming av eggløsning, oral, injiserbar, intravaginal, plaster eller implanterbar hormonell prevensjon; bilateral tubal okklusjon; intrauterin enhet; intrauterint hormonfrigjørende system; eller mannlig partnersterilisering [merk at en vasektomisert partner er en svært effektiv prevensjonsmetode forutsatt at partneren er den eneste seksuelle partneren til deltakeren i FCBP-forsøket og at den vasektomerte partneren har mottatt medisinsk vurdering av kirurgisk suksess]) ved screening og gjennom hele studien, og i 4 måneder etter siste studiebehandling; og
    • Ha en negativ serum β-subenhet av humant koriongonadotropin (β-hCG) graviditetstest (sensitivitet på minst 25 mIU/ml) ved screening; og
    • Ta en negativ serum β-hCG graviditetstest (sensitivitet på minst 25 mIU/ml) innen 72 timer før start av studiebehandlingen i behandlingsfasen (merk at screeningsserumgraviditetstesten kan brukes som test før start av studiebehandling i behandlingsfasen hvis den utføres innenfor 72-timers tidsrammen).
11. Mannlige forsøkspersoner må gå med på å praktisere ekte avholdenhet fra samleie eller å bruke svært effektive prevensjonsmetoder med ikke-gravide kvinnelige partnere i fertil alder ved screening og gjennom hele studien, og bør unngå befruktning med partneren i løpet av studien og i 4 måneder etter siste studiebehandling.

Ekskluderingskriterier:

Tilstedeværelse av noe av følgende vil ekskludere et emne fra påmelding:

1. Personen er mistenkt eller bevist å ha akutt promyelocytisk leukemi basert på morfologi, immunfenotype, molekylær analyse eller karyotype.
2. Personen har AML sekundært til kronisk myeloid leukemi (KML).

3. Forsøkspersonen har mottatt et målrettet middel mot en IDH2-mutasjon.

   en. Tidligere behandling med et IDH2-målrettet middel er akseptabelt hvis slik behandling ble avbrutt for benmargs- eller stamcelletransplantasjon OG pasienten var responsiv på IDH2-behandling uten progressiv sykdom før transplantasjon.

4. Forsøkspersonen har mottatt systemisk kreftbehandling eller strålebehandling < 14 dager før oppstart av studiebehandling. Merk at hydroksyurea er tillatt før start av studiebehandling for kontroll av leukocytose (hydroksyurea bør imidlertid ikke gis innen 72 timer før og etter administrering av azacitidin).
5. Forsøkspersonen har mottatt ikke-cytotoksiske eller undersøkelsesmidler < 14 dager eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst, før oppstart av studiebehandling.

6. Forsøkspersonen har gjennomgått hematopoetisk stamcelletransplantasjon (HSCT) innen 60 dager før oppstart av studiebehandlingen, eller på immunsuppressiv terapi etter HSCT på tidspunktet for screening, eller med klinisk signifikant graft-versus-host-sykdom (GVHD).

   en. Bruk av en stabil dose oralt steroid post-HSCT og/eller topikale steroider for pågående hud GVHD er tillatt.

7. Pasienten har vedvarende, klinisk signifikant ikke-hematologisk toksisitet fra tidligere behandlinger.

8. Personen har eller mistenkes for å ha leukemi i sentralnervesystemet (CNS).

   en. Evaluering av cerebrospinalvæske er kun nødvendig hvis CNS-involvering av leukemi er mistanke om under screening.

9. Personen har aktiv ukontrollert systemisk sopp-, bakterie- eller virusinfeksjon (definert som pågående tegn/symptomer relatert til infeksjonen uten bedring til tross for passende antibiotika, antiviral terapi og/eller annen behandling).
10. Personen har umiddelbart livstruende, alvorlige komplikasjoner av leukemi som ukontrollert blødning, lungebetennelse med hypoksi eller sjokk, og/eller disseminert intravaskulær koagulasjon.

11. Forsøkspersonen har betydelig aktiv hjertesykdom innen 6 måneder før studiestart, inkludert New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV kongestiv hjertesvikt; akutt koronarsyndrom (ACS); og/eller hjerneslag; eller venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 40 % ved ekkokardiogram (ECHO) eller multi-gated acquisition (MUGA) skanning oppnådd innen 6 måneder med start av studiebehandling.

    1. LVEF bør være representativt for forsøkspersonens daglige status (dvs. ikke samlet inn under midlertidige forstyrrelser som sepsis, akutt hjertemedisintoksisitet, akutt lungeemboli osv.).
    2. En avbildningsbasert vurdering av venstre ventrikkelfunksjon kan samles inn etter etterforskerens skjønn som en del av screeningen hvis nødvendig for å løse usikkerhet angående tidligere tester eller gjeldende klinisk status.
12. Personen er kjent seropositiv eller er infisert med humant immunsviktvirus (HIV) eller har aktiv infeksjon med hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV).
13. Personen er kjent for å ha dysfagi, korttarmssyndrom, gastroparese eller andre tilstander som begrenser inntak eller gastrointestinal absorpsjon av legemidler administrert oralt.
14. Personen har ukontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk [BP] > 180 mmHg eller diastolisk blodtrykk > 100 mmHg).
15. Forsøkspersonen er en gravid eller ammende kvinne.

16. Personen er kjent eller mistenkt for å ha overfølsomhet overfor noen av komponentene i PK-probeforbindelser eller studiebehandling.

    Merk: Et forsøksperson kan bli registrert i en alternativ arm av studien som forsøkspersonen ikke har overfølsomhet for hvis den alternative armen ikke er fylt, og hvis den alternative armen er tilgjengelig i det respektive landet. Emnet planlegger eller har rimelig sannsynlighet for å bryte restriksjonene. Legg spesielt merke til medisinrestriksjonene.

17. Personen har QTc-intervall (dvs. Fridericias korreksjon [QTcF]) ≥ 480 ms eller andre faktorer som øker risikoen for QT-forlengelse eller arytmiske hendelser (f.eks. hjertesvikt, hypokalemi, familiehistorie med langt QT-intervallsyndrom) ved screening. Reversible faktorer som hypokalemi eller hypomagnesemi kan korrigeres før dosering dersom etterforskeren og sponsorens medisinske monitor er enige.
18. I forbindelse med restriksjonene tar forsøkspersonen følgende CYP-sensitive substratmedisiner som har et smalt terapeutisk område, ekskludert fra studien med mindre forsøkspersonen kan overføres til andre medisiner minst 5 halveringstider før start av studiebehandling: paklitaksel og docetaksel (CYP2C8), fenytoin (CYP2C9), S-mefenytoin (CYP2C19), tioridazin (CYP2D6), teofyllin og tizanidin (CYP1A2).
19. Forsøkspersonen har en betydelig medisinsk tilstand, laboratorieavvik eller psykiatrisk sykdom som setter forsøkspersonen i uakseptabel risiko eller hindrer personen i å delta i studien.
20. Forsøkspersonen har en tilstand som forstyrrer evnen til å tolke data fra studien.