Uno studio sulle interazioni farmacologiche dell'autore di Enasidenib nei pazienti con LMA

Criterio di inclusione:

I soggetti devono soddisfare i seguenti criteri per essere arruolati nello studio:

1. Il soggetto deve comprendere e firmare volontariamente un ICF prima che venga condotta qualsiasi valutazione/procedura correlata allo studio.
2. - Il soggetto è disposto e in grado di aderire al programma delle visite di studio e ad altri requisiti del protocollo.
3. Il soggetto ha ≥ 18 anni di età al momento della firma dell'ICF.
4. Il soggetto ha una LMA primaria (cioè de novo) o secondaria (associata a sindrome mielodisplastica [MDS], neoplasie mieloproliferative [MPN] o precedente terapia con ematotossine e/o radiazioni {cioè, malattia correlata alla terapia}) secondo l'OMS classificazione.

5. Soggetto:

   un. ha ricevuto almeno la prima linea di terapia per la LMA e un numero qualsiasi di linee/regimi successivi Nota: per i soggetti con LMA secondaria a un precedente rischio più elevato [rischio intermedio-2 o alto secondo l'International Prognostic Scoring System] MDS trattata con un agente ipometilante [ es., azacitidina o decitabina], la terapia ipometilante può essere conteggiata come una linea/regime se vi è una progressione della malattia in AML durante o subito [p. es., entro 60 giorni] dopo la terapia ipometilante); oppure b. non è mai stato trattato per AML, ma ha rifiutato la chemioterapia standard di cura.

6. Il soggetto ha il seguente stato di malattia:

   1. Refrattaria o recidiva dopo un regime di prima, seconda o terza linea di terapia intensiva per LMA (p. es., il protocollo "7 + 3") con almeno il 5% di blasti leucemici nel midollo osseo (il numero minimo di cicli di trattamento della terapia intensiva la terapia è a discrezione dello sperimentatore); o
   2. Refrattaria a, o recidivante dopo terapia per LMA a bassa intensità di prima, seconda o terza linea (p. es., citarabina a basso dosaggio (LDAC), azacitidina o decitabina) con almeno il 5% di blasti leucemici nel midollo osseo dopo almeno 2 cicli di trattamento; o
7. - Il soggetto ha un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0, 1 o 2.
8. Il soggetto ha mutazioni del gene IDH2 rivelate da test locali in campioni di aspirato di midollo osseo e/o sangue periferico e confermato positivo nell'aspirato di midollo osseo e/o sangue periferico. I test locali possono essere eseguiti durante lo screening o entro due mesi prima dello screening con la documentazione appropriata e il consenso del Medical Monitor dello Sponsor.

9. Il soggetto ha una funzione organica adeguata definita come:

   • Aspartato aminotransferasi (AST)/transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT) e alanina aminotransferasi (ALT)/transaminasi glutammico-piruvica sierica (SGPT) ≤ 3 volte il limite superiore della norma (ULN), a meno che non sia considerato dovuto a coinvolgimento di organi leucemici, a seguito di revisione dal monitor medico dello Sponsor; e
   • Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 x ULN, a meno che non sia considerato dovuto alla sindrome di Gilbert (ad es., una mutazione genetica in UGT1A1) o al coinvolgimento di organi leucemici, a seguito della revisione da parte dello Sperimentatore e del Monitor medico dello Sponsor; e
   • Velocità di filtrazione glomerulare stimata (GFR) > 30 mL/min basata sulla formula Modification of Diet in Renal Disease (MDRD): GFR (mL/min/1,73 m2) = 175 × (creatinina sierica)-1,154 × (Età)-0,203 × (0,742 se femmina) × (1,212 se afroamericano)

10. Le donne in età fertile (FCBP)2 possono partecipare, a condizione che soddisfino le seguenti condizioni:

    • Accettare di praticare una vera astinenza dai rapporti sessuali o di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci (p. es., contraccettivi ormonali combinati [contenenti estrogeni e progestinici] o solo progestinici associati all'inibizione dell'ovulazione, orali, iniettabili, intravaginali, cerotti o impiantabili; occlusione; dispositivo intrauterino; sistema di rilascio ormonale intrauterino; o sterilizzazione del partner maschile [si noti che il partner vasectomizzato è un metodo di controllo delle nascite altamente efficace a condizione che il partner sia l'unico partner sessuale del partecipante allo studio FCBP e che il partner vasectomizzato abbia ricevuto cure mediche valutazione del successo chirurgico]) allo screening e durante lo studio e per 4 mesi dopo l'ultimo trattamento in studio; e
    • Avere un test di gravidanza negativo per la subunità β sierica della gonadotropina corionica umana (β-hCG) (sensibilità di almeno 25 mIU/mL) allo screening; e
    • Avere un test di gravidanza β-hCG sierico negativo (sensibilità di almeno 25 mIU/mL) entro 72 ore prima dell'inizio del trattamento in studio nella fase di trattamento (si noti che il test di gravidanza siero di screening può essere utilizzato come test prima del inizio del trattamento in studio nella Fase di trattamento se eseguito entro il periodo di 72 ore).
11. I soggetti di sesso maschile devono accettare di praticare una vera astinenza dai rapporti sessuali o dall'uso di metodi contraccettivi altamente efficaci con partner femminili non gravide in età fertile allo screening e per tutto il corso dello studio, e devono evitare il concepimento con i loro partner durante il corso di lo studio e per 4 mesi dopo l'ultimo trattamento in studio.

Criteri di esclusione:

La presenza di uno qualsiasi dei seguenti elementi escluderà un soggetto dall'iscrizione:

1. Si sospetta o si prova che il soggetto abbia una leucemia promielocitica acuta in base a morfologia, immunofenotipo, analisi molecolare o cariotipo.
2. Il soggetto ha una LMA secondaria a leucemia mieloide cronica (LMC).

3. Il soggetto ha ricevuto un agente mirato contro una mutazione IDH2.

   un. Il trattamento precedente con un agente mirato all'IDH2 è accettabile se tale trattamento è stato interrotto per il trapianto di midollo osseo o di cellule staminali E il paziente rispondeva al trattamento con IDH2 senza malattia progressiva prima del trapianto.

4. - Il soggetto ha ricevuto terapia antitumorale sistemica o radioterapia < 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio. Si noti che l'idrossiurea è consentita prima dell'inizio del trattamento in studio per il controllo della leucocitosi (tuttavia, l'idrossiurea non deve essere somministrata nelle 72 ore precedenti e successive alla somministrazione di azacitidina).
5. - Il soggetto ha ricevuto agenti non citotossici o sperimentali < 14 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia più lungo, prima dell'inizio del trattamento in studio.

6. - Il soggetto è stato sottoposto a trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) entro 60 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio, o in terapia immunosoppressiva post HSCT al momento dello screening, o con malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) clinicamente significativa.

   un. È consentito l'uso di una dose stabile di steroidi orali post-HSCT e/o steroidi topici per la GVHD cutanea in corso.

7. - Il soggetto presenta tossicità non ematologiche persistenti e clinicamente significative derivanti da terapie precedenti.

8. Il soggetto ha o è sospettato di avere la leucemia del sistema nervoso centrale (SNC).

   un. La valutazione del liquido cerebrospinale è richiesta solo se durante lo screening si sospetta un coinvolgimento del SNC da parte della leucemia.

9. - Il soggetto ha un'infezione fungina, batterica o virale sistemica non controllata attiva (definita come segni/sintomi in corso correlati all'infezione senza miglioramento nonostante antibiotici appropriati, terapia antivirale e/o altro trattamento).
10. Il soggetto ha gravi complicazioni della leucemia immediatamente pericolose per la vita come sanguinamento incontrollato, polmonite con ipossia o shock e/o coagulazione intravascolare disseminata.

11. - Il soggetto presenta una significativa malattia cardiaca attiva entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio, inclusa l'insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA); sindrome coronarica acuta (ACS); e/o ictus; o frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 40% mediante ecocardiogramma (ECHO) o scansione di acquisizione multi-gated (MUGA) ottenuta entro 6 mesi dall'inizio del trattamento in studio.

    1. La LVEF dovrebbe essere rappresentativa dello stato quotidiano del soggetto (cioè, non raccolta durante disturbi temporanei come sepsi, tossicità cardiaca acuta da farmaci, embolia polmonare acuta, ecc.).
    2. Una valutazione basata sull'imaging della funzione ventricolare sinistra può essere raccolta a discrezione dello sperimentatore come parte dello screening, se necessario per risolvere l'incertezza relativa ai test precedenti o allo stato clinico attuale.
12. Il soggetto è noto sieropositivo o è infetto dal virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o ha un'infezione attiva con il virus dell'epatite B (HBV) o il virus dell'epatite C (HCV).
13. - Il soggetto è noto per avere disfagia, sindrome dell'intestino corto, gastroparesi o altre condizioni che limitano l'ingestione o l'assorbimento gastrointestinale di farmaci somministrati per via orale.
14. Il soggetto ha ipertensione incontrollata (pressione arteriosa sistolica [PA] > 180 mmHg o PA diastolica > 100 mmHg).
15. Il soggetto è una donna incinta o in allattamento.

16. - Il soggetto è noto o sospettato di avere ipersensibilità a uno qualsiasi dei componenti dei composti della sonda PK o al trattamento in studio.

    Nota: un soggetto può essere arruolato in un braccio alternativo dello studio a cui il soggetto non ha ipersensibilità se quel braccio alternativo non è stato compilato e se il braccio alternativo è disponibile nel rispettivo paese. Il soggetto sta pianificando, o ha una ragionevole probabilità, di violare le restrizioni. Nota in particolare le restrizioni sui farmaci.

17. - Il soggetto presenta un intervallo QTc (ovvero, correzione di Fridericia [QTcF]) ≥ 480 ms o altri fattori che aumentano il rischio di prolungamento dell'intervallo QT o eventi aritmici (ad esempio, insufficienza cardiaca, ipokaliemia, storia familiare di sindrome dell'intervallo QT lungo) allo screening. Fattori reversibili come ipokaliemia o ipomagnesiemia possono essere corretti prima della somministrazione se lo sperimentatore e il monitor medico dello sponsor sono d'accordo.
18. In concomitanza con le restrizioni, il soggetto sta assumendo i seguenti farmaci substrato sensibili al CYP che hanno un intervallo terapeutico ristretto sono esclusi dallo studio a meno che il soggetto non possa essere trasferito ad altri farmaci almeno 5 emivite prima dell'inizio del trattamento in studio: paclitaxel e docetaxel (CYP2C8), fenitoina (CYP2C9), S-mefenitoina (CYP2C19), tioridazina (CYP2D6), teofillina e tizanidina (CYP1A2).
19. - Il soggetto presenta una condizione medica significativa, un'anomalia di laboratorio o una malattia psichiatrica che pone il soggetto a un rischio inaccettabile o gli impedirebbe di partecipare allo studio.
20. Il soggetto ha una condizione che confonde la capacità di interpretare i dati dello studio.