Studie drogových interakcí enasidenibu u pacientů s AML

Kritéria pro zařazení:

Subjekty musí splňovat následující kritéria, aby se mohly zapsat do studie:

1. Subjekt musí porozumět a dobrovolně podepsat ICF před provedením jakýchkoli hodnocení/postupů souvisejících se studií.
2. Subjekt je ochoten a schopen dodržovat plán studijní návštěvy a další požadavky protokolu.
3. Subjekt je ve věku ≥ 18 let v době podpisu ICF.
4. Subjekt má buď primární (tj. de novo) nebo sekundární (spojenou s myelodysplastickým syndromem [MDS], myeloproliferativními novotvary [MPN] nebo předchozí terapií hematotoxiny a/nebo zářením {tj. onemocnění související s terapií}) AML podle WHO klasifikace.

5. Předmět buď:

   A. podstoupil alespoň první linii terapie AML a libovolný počet následných linií/režimů Poznámka: Pro subjekty s AML sekundární k předchozímu vyššímu riziku [střední-2 nebo vysoké riziko podle Mezinárodního prognostického skórovacího systému] MDS léčené hypometylační látkou [ např. azacitidin nebo decitabin], lze hypometylační terapii počítat jako linii/režim, pokud dojde k progresi onemocnění do AML během nebo krátce [např. do 60 dnů] po hypomethylační terapii.); nebo b. nikdy nebyl léčen pro AML, ale odmítl standardní chemoterapii.

6. Subjekt má následující stav onemocnění:

   1. Refrakterní nebo relabující po režimu první, druhé nebo třetí linie intenzivní terapie AML (např. protokol „7 + 3“) s alespoň 5 % leukemických blastů v kostní dřeni (minimální počet léčebných cyklů intenzivní terapie je podle uvážení zkoušejícího); nebo
   2. Refrakterní nebo relabující po první, druhé nebo třetí linii nízkointenzivní AML terapie (např. nízká dávka cytarabinu (LDAC), azacitidin nebo decitabin) s alespoň 5 % leukemických blastů v kostní dřeni po alespoň 2 léčebných cyklech; nebo
7. Subjekt má výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2.
8. Subjekt má mutace genu IDH2 odhalené lokálním testováním ve vzorcích aspirátu kostní dřeně a/nebo periferní krve a potvrzené jako pozitivní v aspirátu kostní dřeně a/nebo periferní krve. Lokální testování může být provedeno během screeningu nebo do dvou měsíců před screeningem s příslušnou dokumentací a souhlasem Sponzorova lékařského monitoru.

9. Subjekt má adekvátní orgánovou funkci definovanou jako:

   • Aspartátaminotransferáza (AST)/sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT) a alaninaminotransferáza (ALT)/sérová glutamát-pyruvikální transamináza (SGPT) ≤ 3 x horní hranice normálu (ULN), pokud to není považováno za důsledek postižení leukemických orgánů, po přezkoumání lékařským monitorem sponzora; a
   • Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 x ULN, pokud se to nezvažuje v důsledku Gilbertova syndromu (např. genová mutace v UGT1A1) nebo postižení leukemických orgánů, po kontrole zkoušejícím a lékařským monitorem sponzora; a
   • Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (GFR) > 30 ml/min na základě vzorce modifikace diety při onemocnění ledvin (MDRD): GFR (ml/min/1,73 m2) = 175 x (sérový kreatinin) -1,154 × (Věk)-0,203 × (0,742 v případě ženy) × (1,212 v případě, že je Afroameričan)

10. Ženy ve fertilním věku (FCBP)2 se mohou zúčastnit, pokud splní následující podmínky:

    • Souhlasíte s tím, že budete praktikovat skutečnou abstinenci od pohlavního styku nebo budete používat vysoce účinné antikoncepční metody (např. kombinované [obsahující estrogen a progestogen] nebo pouze gestagen spojené s inhibicí ovulace, perorální, injekční, intravaginální, náplasti nebo implantabilní hormonální antikoncepce; bilaterální tubární okluze; nitroděložní tělísko; nitroděložní systém uvolňující hormony; nebo sterilizace mužského partnera [povšimněte si, že partner po vasektomii je vysoce účinná metoda kontroly porodnosti za předpokladu, že partner je jediným sexuálním partnerem účastníka studie FCBP a že partner po vasektomii podstoupil lékařskou pomoc hodnocení chirurgického úspěchu]) při screeningu a během studie a po dobu 4 měsíců po poslední léčbě ve studii; a
    • mít negativní sérovou β-podjednotku těhotenského testu lidského choriového gonadotropinu (β-hCG) (citlivost alespoň 25 mIU/ml) při screeningu; a
    • Mějte negativní sérový β-hCG těhotenský test (citlivost alespoň 25 mIU/ml) během 72 hodin před zahájením studijní léčby ve fázi léčby (všimněte si, že screeningový těhotenský test v séru lze použít jako test před zahájení studijní léčby v léčebné fázi, pokud je provedena v časovém rámci 72 hodin).
11. Muži musí při screeningu a v průběhu studie souhlasit se skutečnou abstinencí od pohlavního styku nebo s používáním vysoce účinných antikoncepčních metod s netěhotnými partnerkami ve fertilním věku a měli by se vyvarovat početí se svými partnerkami v průběhu studie. studie a po dobu 4 měsíců po poslední studijní léčbě.

Kritéria vyloučení:

Přítomnost některé z následujících položek vyřadí předmět ze zápisu:

1. U subjektu existuje podezření nebo je prokázáno, že má akutní promyelocytární leukémii na základě morfologie, imunofenotypu, molekulárního testu nebo karyotypu.
2. Subjekt má AML sekundární k chronické myeloidní leukémii (CML).

3. Subjekt dostal cílenou látku proti mutaci IDH2.

   A. Předchozí léčba činidlem cíleným na IDH2 je přijatelná, pokud byla tato léčba přerušena z důvodu transplantace kostní dřeně nebo kmenových buněk A pacient před transplantací reagoval na léčbu IDH2 bez progrese onemocnění.

4. Subjekt podstoupil systémovou protinádorovou terapii nebo radioterapii < 14 dní před zahájením studijní léčby. Všimněte si, že hydroxymočovina je povolena před zahájením studijní léčby pro kontrolu leukocytózy (nicméně hydroxymočovina by neměla být podávána během 72 hodin před a po podání azacitidinu).
5. Subjekt dostal necytotoxické nebo zkoumané látky < 14 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší, před zahájením studijní léčby.

6. Subjekt podstoupil transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT) během 60 dnů před zahájením studijní léčby nebo na imunosupresivní terapii po HSCT v době screeningu, nebo s klinicky významným onemocněním štěpu proti hostiteli (GVHD).

   A. Použití stabilní dávky perorálního steroidu po HSCT a/nebo topických steroidů pro pokračující kožní GVHD je povoleno.

7. Subjekt má přetrvávající, klinicky významnou nehematologickou toxicitu z předchozích terapií.

8. Subjekt má nebo je podezření, že má leukémii centrálního nervového systému (CNS).

   A. Vyšetření mozkomíšního moku je nutné pouze při podezření na postižení CNS leukémií při screeningu.

9. Subjekt má aktivní nekontrolovanou systémovou plísňovou, bakteriální nebo virovou infekci (definovanou jako pokračující příznaky/symptomy související s infekcí bez zlepšení navzdory vhodným antibiotikům, antivirové terapii a/nebo jiné léčbě).
10. Subjekt má bezprostředně život ohrožující závažné komplikace leukémie, jako je nekontrolované krvácení, pneumonie s hypoxií nebo šokem a/nebo diseminovaná intravaskulární koagulace.

11. Subjekt má významné aktivní srdeční onemocnění během 6 měsíců před zahájením studijní léčby, včetně městnavého srdečního selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA); akutní koronární syndrom (ACS); a/nebo mrtvice; nebo ejekční frakce levé komory (LVEF) < 40 % podle echokardiogramu (ECHO) nebo skenu s vícenásobnou akvizicí (MUGA) získaného během 6 měsíců od zahájení studijní léčby.

    1. LVEF by měla být reprezentativní pro denní stav subjektu (tj. neměla by být shromažďována během dočasných poruch, jako je sepse, akutní kardiální toxicita léků, akutní plicní embolie atd.).
    2. Hodnocení funkce levé komory na základě zobrazení může být shromážděno podle uvážení zkoušejícího jako součást screeningu, pokud je to nutné k vyřešení nejistoty ohledně předchozích testů nebo aktuálního klinického stavu.
12. Je známo, že subjekt je séropozitivní nebo je infikován virem lidské imunodeficience (HIV) nebo má aktivní infekci virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV).
13. Je známo, že subjekt má dysfagii, syndrom krátkého střeva, gastroparézu nebo jiné stavy, které omezují požití nebo gastrointestinální absorpci léků podávaných perorálně.
14. Subjekt má nekontrolovanou hypertenzi (systolický krevní tlak [BP] > 180 mmHg nebo diastolický TK > 100 mmHg).
15. Subjektem je březí nebo kojící žena.

16. O subjektu je známo nebo existuje podezření, že má přecitlivělost na kteroukoli ze složek PK sondových sloučenin nebo studované léčby.

    Poznámka: Subjekt může být zařazen do alternativního ramene studie, na které subjekt nemá přecitlivělost, pokud toto alternativní rameno nebylo vyplněno a pokud je alternativní rameno v příslušné zemi dostupné. Subjekt plánuje nebo má rozumnou pravděpodobnost, že poruší omezení. Všimněte si zejména omezení léků.

17. Subjekt má při screeningu QTc interval (tj. Fridericiovu korekci [QTcF]) ≥ 480 ms nebo jiné faktory, které zvyšují riziko prodloužení QT nebo arytmických příhod (např. srdeční selhání, hypokalemie, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu). Reverzibilní faktory, jako je hypokalémie nebo hypomagnezémie, mohou být před podáním dávky upraveny, pokud se zkoušející a lékař sponzora shodují.
18. Ve spojení s omezeními subjekt užívá následující substrátové léky citlivé na CYP, které mají úzké terapeutické rozmezí, jsou ze studie vyloučeny, pokud subjekt nemůže být převeden na jiné léky alespoň 5 poločasů před zahájením studijní léčby: paklitaxel a docetaxel (CYP2C8), fenytoin (CYP2C9), S-mefenytoin (CYP2C19), thioridazin (CYP2D6), theofylin a tizanidin (CYP1A2).
19. Subjekt má jakýkoli významný zdravotní stav, laboratorní abnormalitu nebo psychiatrické onemocnění, které ho vystavuje nepřijatelnému riziku nebo které by mu bránilo účastnit se studie.
20. Subjekt má jakýkoli stav, který brání schopnosti interpretovat data ze studie.