Eine Studie zu Wechselwirkungen von Enasidenib mit Medikamenten bei AML-Patienten

Einschlusskriterien:

Die Probanden müssen die folgenden Kriterien erfüllen, um in die Studie aufgenommen zu werden:

1. Der Proband muss eine ICF verstehen und freiwillig unterschreiben, bevor studienbezogene Bewertungen / Verfahren durchgeführt werden.
2. Der Proband ist bereit und in der Lage, den Studienbesuchsplan und andere Protokollanforderungen einzuhalten.
3. Das Subjekt ist zum Zeitpunkt der Unterzeichnung des ICF ≥ 18 Jahre alt.
4. Das Subjekt hat laut WHO entweder primäre (d. h. de novo) oder sekundäre (assoziiert mit myelodysplastischem Syndrom [MDS], myeloproliferativen Neoplasien [MPN] oder vorheriger Therapie mit Hämatotoxinen und/oder Bestrahlung {d. h. therapiebedingte Erkrankung}) AML Einstufung.

5. Betreff entweder:

   a. hat mindestens eine AML-Erstlinientherapie und eine beliebige Anzahl nachfolgender Linien/Behandlungsschemata erhalten. B. Azacitidin oder Decitabin], kann die hypomethylierende Therapie als Linie/Schema gezählt werden, wenn es während oder kurz [z. B. innerhalb von 60 Tagen] nach der hypomethylierenden Therapie zu einem Fortschreiten der Erkrankung zu AML kommt.); oder b. wurde noch nie wegen AML behandelt, hat aber eine Standard-Chemotherapie abgelehnt.

6. Das Subjekt hat den folgenden Krankheitsstatus:

   1. Refraktär oder rezidiviert nach einer Erst-, Zweit- oder Drittlinien-Intensivtherapie für AML (z. B. das „7 + 3“-Protokoll) mit mindestens 5 % leukämischer Blasten im Knochenmark (die Mindestanzahl von Behandlungszyklen der Intensivtherapie). Therapie liegt im Ermessen des Prüfarztes); oder
   2. Refraktär oder rezidiviert nach einer niedrigintensiven AML-Erst-, Zweit- oder Drittlinientherapie (z. B. niedrig dosiertes Cytarabin (LDAC), Azacitidin oder Decitabin) mit mindestens 5 % leukämischen Blasten im Knochenmark nach mindestens 2 Behandlungszyklen; oder
7. Das Subjekt hat den Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0, 1 oder 2.
8. Das Subjekt hat IDH2-Genmutationen, die durch lokale Tests in Proben von Knochenmarkaspirat und/oder peripherem Blut aufgedeckt und in Knochenmarkaspirat und/oder peripherem Blut als positiv bestätigt wurden. Lokale Tests können während des Screenings oder innerhalb von zwei Monaten vor dem Screening mit entsprechender Dokumentation und Zustimmung des medizinischen Monitors des Sponsors durchgeführt werden.

9. Das Subjekt hat eine angemessene Organfunktion, definiert als:

   • Aspartat-Aminotransferase (AST)/Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase (SGOT) und Alanin-Aminotransferase (ALT)/Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) ≤ 3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), es sei denn, dies wird nach Überprüfung auf eine Beteiligung leukämischer Organe zurückgeführt durch den medizinischen Monitor des Sponsors; und
   • Serum-Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN, sofern dies nicht aufgrund des Gilbert-Syndroms (z. B. einer Genmutation in UGT1A1) oder einer leukämischen Organbeteiligung in Betracht gezogen wird, nach Überprüfung durch den Prüfarzt und den medizinischen Monitor des Sponsors; und
   • Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) > 30 ml/min basierend auf der Formel „Modification of Diet in Renal Disease“ (MDRD): GFR (ml/min/1,73 m2) = 175 × (Serumkreatinin) – 1,154 × (Alter)-0,203 × (0,742 bei Frauen) × (1,212 bei Afroamerikanern)

10. Frauen im gebärfähigen Alter (FCBP)2 können teilnehmen, sofern sie die folgenden Bedingungen erfüllen:

    • Einverständnis zur wahren Abstinenz vom Geschlechtsverkehr oder zur Anwendung hochwirksamer Verhütungsmethoden (z. B. kombinierte [mit Östrogen und Gestagen] oder nur Gestagen verbunden mit Hemmung des Eisprungs, orale, injizierbare, intravaginale, Pflaster- oder implantierbare hormonelle Kontrazeptiva; bilaterale Eileiter). Okklusion; Intrauterinpessar; intrauterines hormonfreisetzendes System; oder männliche Partnersterilisation [beachten Sie, dass der vasektomierte Partner eine hochwirksame Verhütungsmethode ist, vorausgesetzt, dass der Partner der einzige Sexualpartner des FCBP-Studienteilnehmers ist und der vasektomierte Partner medizinisch behandelt wurde Beurteilung des Operationserfolgs]) beim Screening und während der gesamten Studie sowie für 4 Monate nach der letzten Studienbehandlung; und
    • einen negativen Schwangerschaftstest für die β-Untereinheit des humanen Choriongonadotropins (β-hCG) im Serum (Empfindlichkeit von mindestens 25 mIU/ml) beim Screening haben; und
    • Einen negativen Serum-β-hCG-Schwangerschaftstest (Sensitivität von mindestens 25 mIU/ml) innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Studienbehandlung in der Behandlungsphase haben (beachten Sie, dass der Screening-Serum-Schwangerschaftstest als Test vor dem Test verwendet werden kann Beginn der Studienbehandlung in der Behandlungsphase, wenn sie innerhalb des 72-Stunden-Zeitraums durchgeführt wird).
11. Männliche Probanden müssen zustimmen, beim Screening und während des gesamten Studienverlaufs eine echte Abstinenz vom Geschlechtsverkehr oder die Anwendung hochwirksamer Verhütungsmethoden mit nicht schwangeren weiblichen Partnerinnen im gebärfähigen Alter zu praktizieren, und sollten im Verlauf der Studie eine Empfängnis mit ihren Partnern vermeiden während der Studie und für 4 Monate nach der letzten Studienbehandlung.

Ausschlusskriterien:

Das Vorhandensein einer der folgenden Eigenschaften schließt ein Fach von der Einschreibung aus:

1. Das Subjekt hat aufgrund von Morphologie, Immunphänotyp, molekularem Assay oder Karyotyp eine vermutete oder nachgewiesene akute Promyelozytenleukämie.
2. Das Subjekt hat AML als Folge einer chronischen myeloischen Leukämie (CML).

3. Das Subjekt hat ein zielgerichtetes Mittel gegen eine IDH2-Mutation erhalten.

   a. Eine vorherige Behandlung mit einem gegen IDH2 gerichteten Wirkstoff ist akzeptabel, wenn diese Behandlung wegen einer Knochenmark- oder Stammzelltransplantation unterbrochen wurde UND der Patient vor der Transplantation auf eine IDH2-Behandlung ohne Progression der Erkrankung ansprach.

4. Der Proband hat eine systemische Krebstherapie oder Strahlentherapie < 14 Tage vor Beginn der Studienbehandlung erhalten. Beachten Sie, dass Hydroxyharnstoff vor Beginn der Studienbehandlung zur Kontrolle der Leukozytose erlaubt ist (Hydroxyharnstoff sollte jedoch nicht innerhalb von 72 Stunden vor und nach der Verabreichung von Azacitidin verabreicht werden).
5. Der Proband hat vor Beginn der Studienbehandlung < 14 Tage oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, nicht zytotoxische oder Prüfmittel erhalten.

6. Der Proband hat sich innerhalb von 60 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) oder einer immunsuppressiven Therapie nach der HSCT zum Zeitpunkt des Screenings unterzogen oder hat eine klinisch signifikante Graft-versus-Host-Erkrankung (GVHD).

   a. Die Anwendung einer stabilen Dosis oraler Steroide nach HSZT und/oder topischer Steroide bei anhaltender GvHD der Haut ist erlaubt.

7. Das Subjekt hat anhaltende, klinisch signifikante nicht-hämatologische Toxizitäten durch frühere Therapien.

8. Das Subjekt hat Leukämie des Zentralnervensystems (ZNS) oder hat den Verdacht darauf.

   a. Eine Untersuchung des Liquor cerebrospinalis ist nur erforderlich, wenn beim Screening der Verdacht auf eine Beteiligung des ZNS durch Leukämie besteht.

9. Das Subjekt hat eine aktive unkontrollierte systemische Pilz-, Bakterien- oder Virusinfektion (definiert als anhaltende Anzeichen/Symptome im Zusammenhang mit der Infektion ohne Besserung trotz geeigneter Antibiotika, antiviraler Therapie und/oder anderer Behandlung).
10. Das Subjekt hat unmittelbar lebensbedrohliche, schwere Komplikationen einer Leukämie wie unkontrollierte Blutungen, Lungenentzündung mit Hypoxie oder Schock und/oder disseminierte intravaskuläre Gerinnung.

11. Der Proband hat innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung eine signifikante aktive Herzerkrankung, einschließlich dekompensierter Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association (NYHA); akutes Koronarsyndrom (ACS); und/oder Schlaganfall; oder linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 40 % durch Echokardiogramm (ECHO) oder Multi-Gated Acquisition (MUGA)-Scan, der innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung erhalten wurde.

    1. Der LVEF sollte repräsentativ für den Tageszustand des Patienten sein (dh nicht während vorübergehender Störungen wie Sepsis, akuter kardialer Arzneimitteltoxizität, akuter Lungenembolie usw. erhoben).
    2. Eine bildbasierte Beurteilung der linksventrikulären Funktion kann nach Ermessen des Prüfarztes als Teil des Screenings durchgeführt werden, falls dies erforderlich ist, um Unsicherheiten in Bezug auf frühere Tests oder den aktuellen klinischen Status auszuräumen.
12. Das Subjekt ist bekanntermaßen seropositiv oder mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV) infiziert oder hat eine aktive Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder dem Hepatitis-C-Virus (HCV).
13. Es ist bekannt, dass das Subjekt an Dysphagie, Kurzdarmsyndrom, Gastroparese oder anderen Zuständen leidet, die die Einnahme oder gastrointestinale Absorption von oral verabreichten Arzneimitteln einschränken.
14. Das Subjekt hat unkontrollierten Bluthochdruck (systolischer Blutdruck [BP] > 180 mmHg oder diastolischer BP > 100 mmHg).
15. Das Subjekt ist eine schwangere oder stillende Frau.

16. Es ist bekannt oder vermutet, dass das Subjekt Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile von PK-Sondenverbindungen oder Studienbehandlung hat.

    Hinweis: Ein Proband kann in einen alternativen Arm der Studie aufgenommen werden, gegen den der Proband nicht überempfindlich ist, wenn dieser alternative Arm nicht besetzt wurde und wenn der alternative Arm im jeweiligen Land verfügbar ist. Das Subjekt plant oder hat eine begründete Wahrscheinlichkeit, gegen die Beschränkungen zu verstoßen. Beachten Sie insbesondere die Medikamenteneinschränkungen.

17. Das Subjekt hat ein QTc-Intervall (d. h. Fridericia-Korrektur [QTcF]) ≥ 480 ms oder andere Faktoren, die das Risiko einer QT-Verlängerung oder arrhythmischer Ereignisse (z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, Familienanamnese des langen QT-Intervall-Syndroms) beim Screening erhöhen. Reversible Faktoren wie Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie können vor der Verabreichung korrigiert werden, wenn der Prüfarzt und der medizinische Monitor des Sponsors übereinstimmen.
18. In Verbindung mit den Beschränkungen nimmt der Proband die folgenden CYP-sensitiven Substratmedikamente ein, die eine enge therapeutische Breite haben, sind von der Studie ausgeschlossen, es sei denn, der Proband kann mindestens 5 Halbwertszeiten vor Beginn der Studienbehandlung auf andere Medikamente umgestellt werden: Paclitaxel und Docetaxel (CYP2C8), Phenytoin (CYP2C9), S-Mephenytoin (CYP2C19), Thioridazin (CYP2D6), Theophyllin und Tizanidin (CYP1A2).
19. Das Subjekt hat einen signifikanten medizinischen Zustand, eine Laboranomalie oder eine psychiatrische Erkrankung, die das Subjekt einem unannehmbaren Risiko aussetzt oder das Subjekt von der Teilnahme an der Studie abhalten würde.
20. Das Subjekt hat einen Zustand, der die Fähigkeit, Daten aus der Studie zu interpretieren, beeinträchtigt.