Az enasidenib elkövetői gyógyszerkölcsönhatásainak vizsgálata AML-betegekben

Bevételi kritériumok:

Az alanyoknak meg kell felelniük a következő kritériumoknak, hogy részt vegyenek a vizsgálatban:

1. A vizsgálati alanynak meg kell értenie és önkéntesen alá kell írnia az ICF-et, mielőtt bármilyen vizsgálattal kapcsolatos értékelést/eljárást végrehajtana.
2. Az alany hajlandó és képes betartani a tanulmányi látogatások ütemtervét és egyéb protokollkövetelményeket.
3. Az alany ≥ 18 éves az ICF aláírásának időpontjában.
4. Az alany elsődleges (azaz de novo) vagy másodlagos (mielodiszpláziás szindrómával [MDS], mieloproliferatív neoplazmákkal [MPN] vagy korábbi hematotoxinnal és/vagy sugárkezeléssel (azaz terápiával összefüggő betegség}) kapcsolatos AML-ben szenved a WHO szerint. osztályozás.

5. Tárgy vagy:

   a. legalább az első vonalban kapott AML terápiát és tetszőleges számú további sorozatot/sémát. Megjegyzés: Azoknál az alanyoknál, akiknél az AML másodlagos a korábbi magasabb kockázat miatt [közepes 2-es vagy magas kockázat a Nemzetközi prognosztikus pontozási rendszer szerint] hipometilező szerrel kezelt MDS [ pl. azacitidin vagy decitabin], a hipometilező terápia sornak/sémának számítható, ha a hipometilációs terápia során vagy röviddel [pl. 60 napon belül] a betegség AML-be fejlődik.); vagy b. soha nem kezelték AML miatt, de csökkent a kemoterápia színvonala.

6. Az alany a következő betegséggel rendelkezik:

   1. Az AML intenzív terápiájának első, második vagy harmadik vonalbeli kezelési rendje (pl. "7 + 3" protokoll) refrakter vagy kiújulás után legalább 5%-os leukémiás blaszt a csontvelőben (az intenzív kezelési ciklusok minimális száma). a terápia a vizsgáló belátása szerint történik); vagy
   2. Az első, második vagy harmadik vonalbeli alacsony intenzitású AML-kezelésre (pl. alacsony dózisú citarabin (LDAC), azacitidin vagy decitabin) refrakter vagy visszaesett, legalább 2 kezelési ciklus után legalább 5% leukémiás blasztok a csontvelőben; vagy
7. Az alany az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusza 0, 1 vagy 2.
8. Az alanynak IDH2 génmutációi vannak, amelyeket a csontvelő-aspirátum és/vagy perifériás vérmintákban végzett helyi tesztelés mutatott ki, és pozitívnak bizonyult csontvelő-aspirátumban és/vagy perifériás vérben. Helyi vizsgálat végezhető a szűrés során vagy a szűrést megelőző két hónapon belül, megfelelő dokumentációval és a szponzor orvosi monitorának egyetértésével.

9. Az alany megfelelő szervi funkcióval rendelkezik, a következőképpen definiálva:

   • Aszpartát-aminotranszferáz (AST)/szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz (SGOT) és alanin-aminotranszferáz (ALT)/szérum glutaminsav-piruvics-transzamináz (SGPT) ≤ a normálérték felső határának (ULN) 3-szorosa, kivéve, ha az áttekintést követően leukémiás szervi érintettség miatt van a szponzor orvosi monitora által; és
   • A szérum összbilirubin értéke ≤ 1,5 x ULN, hacsak nem Gilbert-szindróma (pl. génmutáció az UGT1A1-ben) vagy leukémiás szervi érintettség miatt, a vizsgáló és a szponzor orvosi monitorja által végzett felülvizsgálatot követően; és
   • Becsült glomeruláris filtrációs sebesség (GFR) > 30 ml/perc a vesebetegségben szenvedő étrend módosítása (MDRD) képlet alapján: GFR (mL/perc/1,73) m2) = 175 × (szérum kreatinin)-1,154 × (Kor)-0,203 × (0,742, ha nő) × (1,212, ha afroamerikai)

10. Fogamzóképes nők (FCBP)2 részt vehetnek, feltéve, hogy megfelelnek a következő feltételeknek:

    • Fogadja el, hogy valódi absztinenciát alkalmaz a nemi közösüléstől, vagy rendkívül hatékony fogamzásgátló módszereket alkalmaz (pl. kombinált [ösztrogént és progesztogént tartalmazó] vagy csak progesztogént, amely az ovuláció gátlásával jár, orális, injekciós, intravaginális, tapasz vagy beültethető hormonális fogamzásgátló; kétoldali tubális elzáródás; méhen belüli eszköz; méhen belüli hormonfelszabadító rendszer; vagy férfi partner sterilizálása [vegye figyelembe, hogy a vazektomizált partner rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszer, feltéve, hogy a partner az FCBP-vizsgálatban résztvevő egyetlen szexuális partnere, és az vazektomizált partner orvosi kezelésben részesült a műtét sikerének értékelése]) a szűrés során és a vizsgálat során, valamint az utolsó vizsgálati kezelést követő 4 hónapig; és
    • Negatív szérum β-alegység humán koriongonadotropin (β-hCG) terhességi teszt (érzékenysége legalább 25 mIU/ml) a szűréskor; és
    • Negatív szérum β-hCG terhességi tesztet (érzékenység legalább 25 mIU/ml) a kezelési fázisban végzett vizsgálati kezelés megkezdése előtt 72 órával (vegye figyelembe, hogy a szűrőszérum terhességi teszt használható tesztként a kezelést megelőzően a vizsgálati kezelés megkezdése a kezelési fázisban, ha azt a 72 órás időkereten belül végzik).
11. A férfi alanyoknak bele kell állapodniuk abba, hogy a szűrés során és a vizsgálat során a fogamzóképes korban lévő nem terhes női partnerekkel valós tartózkodást gyakorolnak, vagy rendkívül hatékony fogamzásgátló módszereket alkalmaznak, és kerülniük kell a fogantatást partnereikkel a szűrés során. a vizsgálat során és az utolsó vizsgálati kezelést követő 4 hónapig.

Kizárási kritériumok:

Az alábbiak bármelyikének jelenléte kizárja a tantárgyat a beiratkozásból:

1. Az alany morfológia, immunfenotípus, molekuláris vizsgálat vagy kariotípus alapján akut promielocitás leukémiában gyanítható vagy bizonyított.
2. Az alany a krónikus mieloid leukémia (CML) miatt másodlagos AML-ben szenved.

3. Az alany egy IDH2 mutáció elleni célzott szert kapott.

   a. Az IDH2-célzott szerrel végzett előzetes kezelés elfogadható, ha ezt a kezelést csontvelő- vagy őssejt-transzplantáció miatt megszakították, ÉS a beteg a transzplantáció előtt progresszív betegség nélkül reagált az IDH2-kezelésre.

4. Az alany szisztémás rákellenes kezelésben vagy sugárkezelésben részesült < 14 nappal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt. Megjegyzendő, hogy hidroxi-karbamid adható a vizsgálati kezelés megkezdése előtt a leukocitózis szabályozására (a hidroxi-karbamid azonban nem adható be az azacitidin beadása előtt és után 72 órán belül).
5. Az alany a vizsgálati kezelés megkezdése előtt kevesebb mint 14 napig vagy 5 felezési időn keresztül kapott nem citotoxikus vagy vizsgálati szereket, attól függően, hogy melyik a hosszabb.

6. Az alany hematopoietikus őssejt-transzplantáción (HSCT) esett át a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 60 napon belül, vagy a szűrés időpontjában HSCT után immunszuppresszív terápiában részesült, vagy klinikailag jelentős graft-versus-host betegségben (GVHD) szenvedett.

   a. A HSCT utáni stabil dózisú orális szteroid és/vagy lokális szteroidok alkalmazása folyamatos bőr-GVHD esetén megengedett.

7. Az alany tartós, klinikailag jelentős nem hematológiai toxicitást mutat a korábbi terápiákból.

8. Az alany központi idegrendszeri (CNS) leukémiában szenved, vagy annak gyanúja áll fenn.

   a. A cerebrospinális folyadék értékelése csak akkor szükséges, ha a szűrés során felmerül a leukémia központi idegrendszeri érintettségének gyanúja.

9. Az alany aktív, kontrollálatlan szisztémás gombás, bakteriális vagy vírusfertőzésben szenved (a fertőzéshez kapcsolódó, folyamatos jelek/tünetek, amelyek nem javulnak a megfelelő antibiotikumok, vírusellenes terápia és/vagy egyéb kezelés ellenére).
10. Az alanynak azonnali életveszélyes, súlyos leukémia szövődményei vannak, mint például ellenőrizetlen vérzés, tüdőgyulladás, hipoxiával vagy sokkkal és/vagy disszeminált intravaszkuláris koaguláció.

11. Az alanynak jelentős aktív szívbetegsége van a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül, beleértve a New York Heart Association (NYHA) III. vagy IV. osztályú pangásos szívelégtelenségét; akut koronária szindróma (ACS); és/vagy stroke; vagy bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) < 40% echocardiogram (ECHO) vagy többkapu-felvétel (MUGA) vizsgálattal, amelyet a vizsgálati kezelés megkezdése után 6 hónapon belül kaptak.

    1. Az LVEF-nek reprezentatívnak kell lennie az alany napi állapotára vonatkozóan (azaz nem olyan átmeneti zavarok, mint a szepszis, akut szív-gyógyszer-toxicitás, akut tüdőembólia stb. során kell begyűjteni).
    2. A vizsgáló belátása szerint a bal kamrai funkció képalkotó értékelése gyűjthető a szűrés részeként, ha szükséges a korábbi tesztekkel vagy az aktuális klinikai állapottal kapcsolatos bizonytalanság feloldása érdekében.
12. Az alany ismert szeropozitív vagy fertőzött humán immundeficiencia vírussal (HIV), vagy aktív hepatitis B vírussal (HBV) vagy hepatitis C vírussal (HCV) fertőzött.
13. Az alanyról ismert, hogy dysphagiában, rövid bélszindrómában, gasztroparézisben vagy más olyan állapotban szenved, amely korlátozza az orálisan beadott gyógyszerek lenyelését vagy gyomor-bélrendszeri felszívódását.
14. Az alany kontrollálatlan magas vérnyomásban szenved (a szisztolés vérnyomás [BP] > 180 Hgmm vagy a diasztolés vérnyomás > 100 Hgmm).
15. Az alany terhes vagy szoptató nő.

16. Az alany ismert vagy gyaníthatóan túlérzékeny a PK-próbavegyületek vagy a vizsgálati kezelés bármely összetevőjére.

    Megjegyzés: Egy alany beiratkozhat a vizsgálat másik ágába, amelyre az alany nem túlérzékeny, ha az alternatív ág nincs kitöltve, és ha a másik ág elérhető az adott országban. Az alany azt tervezi, vagy ésszerű valószínűséggel megszegi a korlátozásokat. Különös figyelmet kell fordítani a gyógyszeres korlátozásokra.

17. A szűrés során az alany QTc-intervalluma (azaz Fridericia-korrekció [QTcF]) ≥ 480 ms, vagy olyan egyéb tényezők, amelyek növelik a QT-megnyúlás vagy az aritmiás események (pl. szívelégtelenség, hypokalaemia, családi anamnézisben előforduló hosszú QT-intervallum szindróma) kockázatát. A visszafordítható tényezők, például a hypokalaemia vagy a hypomagnesemia az adagolás előtt korrigálhatók, ha a vizsgáló és a szponzor orvosi monitorja egyetért.
18. A korlátozásokkal összefüggésben az alany a következő CYP-érzékeny szubsztrát gyógyszereket szedi, amelyeknek szűk terápiás tartománya van, kivéve, ha az alany a vizsgálati kezelés megkezdése előtt legalább 5 felezési idővel átvihető más gyógyszerekre: paklitaxel és docetaxel (CYP2C8), fenitoin (CYP2C9), S-mefenitoin (CYP2C19), tioridazin (CYP2D6), teofillin és tizanidin (CYP1A2).
19. Az alanynak bármilyen olyan jelentős egészségügyi állapota, laboratóriumi eltérése vagy pszichiátriai betegsége van, amely elfogadhatatlan kockázatnak teszi ki az alanyt, vagy megakadályozza a vizsgálatban való részvételt.
20. Az alanynak bármilyen olyan állapota van, amely megzavarja a vizsgálatból származó adatok értelmezésének képességét.