En studie av förövares läkemedelsinteraktioner av Enasidenib hos AML-patienter

Inklusionskriterier:

Försökspersoner måste uppfylla följande kriterier för att bli registrerade i studien:

1. Försökspersonen måste förstå och frivilligt underteckna en ICF innan några studierelaterade bedömningar/procedurer genomförs.
2. Försökspersonen är villig och kapabel att följa studiebesöksschemat och andra protokollkrav.
3. Försökspersonen är ≥ 18 år vid tidpunkten för undertecknandet av ICF.
4. Personen har antingen primär (dvs. de novo) eller sekundär (associerad med myelodysplastiskt syndrom [MDS], myeloproliferativa neoplasmer [MPN] eller tidigare behandling med hematotoxiner och/eller strålning {dvs. terapirelaterad sjukdom}) AML enligt WHO klassificering.

5. Ämne antingen:

   a. har fått minst första raden av AML-behandling och valfritt antal efterföljande linjer/kurer. Obs: För försökspersoner som har AML sekundärt till tidigare högre risk [Mellan-2 eller hög risk enligt International Prognostic Scoring System] MDS som behandlats med ett hypometylerande medel [ t.ex. azacitidin eller decitabin], kan hypometyleringsterapin räknas som en linje/kur om det finns sjukdomsprogression till AML under eller kort [t.ex. inom 60 dagar] efter den hypometylerande behandlingen.); eller b. har aldrig behandlats för AML, men har avböjt standardbehandling med kemoterapi.

6. Försökspersonen har följande sjukdomsstatus:

   1. Refraktär mot, eller återfall efter första, andra eller tredje linjens regim av intensiv terapi för AML (t.ex. "7 + 3"-protokollet) med minst 5 % leukemiblaster i benmärgen (minsta antalet behandlingscykler för intensiven terapi är enligt utredarens gottfinnande); eller
   2. Refraktär mot, eller återfall efter första, andra eller tredje linjens lågintensiv AML-behandling (t.ex. lågdos cytarabin (LDAC), azacitidin eller decitabin) med minst 5 % leukemiblaster i benmärgen efter minst 2 behandlingscykler; eller
7. Försökspersonen har prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0, 1 eller 2.
8. Försökspersonen har IDH2-genmutationer som avslöjats genom lokal testning i prover av benmärgsaspirat och/eller perifert blod, och bekräftat positivt i benmärgsaspirat och/eller perifert blod. Lokala tester kan utföras under screening eller inom två månader före screening med lämplig dokumentation och samtycke av sponsorns medicinska monitor.

9. Försökspersonen har adekvat organfunktion definierad som:

   • Aspartataminotransferas (AST)/serumglutaminoxaloättiksyratransaminas (SGOT) och alaninaminotransferas (ALT)/serumglutamintransferas (SGPT) ≤ 3 x övre normalgränsen (ULN), såvida det inte anses bero på leukemiska organinblandning, efter granskning av sponsorns medicinska monitor; och
   • Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN, såvida det inte övervägs på grund av Gilberts syndrom (t.ex. en genmutation i UGT1A1) eller involvering av leukemiorgan, efter granskning av utredaren och sponsorns medicinska monitor; och
   • Uppskattad glomerulär filtrationshastighet (GFR) > 30 mL/min baserat på formeln Modification of Diet in Renal Disease (MDRD): GFR (mL/min/1,73) m2) = 175 x (serumkreatinin) -1,154 × (Ålder) -0,203 × (0,742 om kvinna) × (1,212 om afroamerikansk)

10. Kvinnor i fertil ålder (FCBP)2 får delta, förutsatt att de uppfyller följande villkor:

    • Gå med på att utöva sann avhållsamhet från samlag eller att använda mycket effektiva preventivmedel (t.ex. kombinerade [innehållande östrogen och gestagen] eller endast gestagen i samband med hämning av ägglossning, orala, injicerbara, intravaginala, plåster eller implanterbara hormonella preventivmedel; bilateral tubal ocklusion; intrauterin enhet; intrauterint hormonfrisättande system; eller sterilisering av manlig partner [observera att en vasektomerad partner är en mycket effektiv preventivmetod förutsatt att partnern är den enda sexuella partnern till FCBP-försöksdeltagaren och att den vasektomerade partnern har fått medicinsk bedömning av den kirurgiska framgången]) vid screening och under hela studien och i 4 månader efter den senaste studiebehandlingen; och
    • Har en negativ serum-β-subenhet av humant koriongonadotropin (β-hCG) graviditetstest (känslighet på minst 25 mIU/ml) vid screening; och
    • Ha ett negativt serum-β-hCG-graviditetstest (känslighet på minst 25 mIU/ml) inom 72 timmar innan studiebehandlingen påbörjas i behandlingsfasen (observera att screening-serumgraviditetstestet kan användas som test före start av studiebehandling i behandlingsfasen om den utförs inom 72-timmarsperioden).
11. Manliga försökspersoner måste gå med på att praktisera verklig avhållsamhet från samlag eller att använda mycket effektiva preventivmetoder med icke-gravida kvinnliga partners i fertil ålder vid screening och under hela studiens gång, och bör undvika befruktning med sina partner under loppet av studien och i 4 månader efter den senaste studiebehandlingen.

Exklusions kriterier:

Närvaro av något av följande kommer att utesluta ett ämne från registrering:

1. Personen misstänks eller har bevisats ha akut promyelocytisk leukemi baserat på morfologi, immunfenotyp, molekylär analys eller karyotyp.
2. Personen har AML sekundärt till kronisk myeloid leukemi (KML).

3. Försökspersonen har fått ett målinriktat medel mot en IDH2-mutation.

   a. Tidigare behandling med ett IDH2-riktat medel är acceptabelt om sådan behandling avbröts för benmärgs- eller stamcellstransplantation OCH patienten svarade på IDH2-behandling utan progressiv sjukdom före transplantationen.

4. Försökspersonen har fått systemisk anticancerbehandling eller strålbehandling < 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjades. Observera att hydroxiurea är tillåtet innan studiebehandlingen påbörjas för kontroll av leukocytos (hydroxiurea bör dock inte ges inom 72 timmar före och efter administrering av azacitidin).
5. Försökspersonen har fått icke-cytotoxiska medel eller prövningsmedel < 14 dagar eller 5 halveringstider, beroende på vilken som är längre, innan studiebehandlingen påbörjades.

6. Försökspersonen har genomgått hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT) inom 60 dagar innan studiebehandlingen påbörjades, eller på immunsuppressiv behandling efter HSCT vid tidpunkten för screening, eller med kliniskt signifikant transplantat-mot-värd-sjukdom (GVHD).

   a. Användning av en stabil dos av orala steroider efter HSCT och/eller topikala steroider för pågående hud-GVHD är tillåten.

7. Patient har ihållande, kliniskt signifikanta icke-hematologiska toxiciteter från tidigare terapier.

8. Personen har eller misstänks ha leukemi i centrala nervsystemet (CNS).

   a. Utvärdering av cerebrospinalvätska krävs endast om CNS-inblandning av leukemi misstänks under screening.

9. Personen har aktiv okontrollerad systemisk svamp-, bakterie- eller virusinfektion (definierad som pågående tecken/symtom relaterade till infektionen utan förbättring trots lämplig antibiotika, antiviral terapi och/eller annan behandling).
10. Patienten har omedelbart livshotande, allvarliga komplikationer av leukemi såsom okontrollerad blödning, lunginflammation med hypoxi eller chock och/eller spridd intravaskulär koagulation.

11. Försökspersonen har betydande aktiv hjärtsjukdom inom 6 månader innan studiebehandlingen påbörjas, inklusive New York Heart Association (NYHA) klass III eller IV hjärtsvikt; akut koronarsyndrom (ACS); och/eller stroke; eller vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) < 40 % genom ekokardiogram (ECHO) eller multi-gated acquisition (MUGA) skanning erhållen inom 6 månader med början av studiebehandlingen.

    1. LVEF bör vara representativt för patientens dagliga status (dvs. inte samlas in under tillfälliga störningar såsom sepsis, akut hjärttoxicitet, akut lungemboli, etc).
    2. En avbildningsbaserad bedömning av den vänstra ventrikulära funktionen kan samlas in efter utredarens gottfinnande som en del av screening om det behövs för att lösa osäkerhet om tidigare tester eller aktuell klinisk status.
12. Personen är känd seropositiv eller är infekterad med humant immunbristvirus (HIV) eller har aktiv infektion med hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV).
13. Det är känt att patienten har dysfagi, korttarmssyndrom, gastropares eller andra tillstånd som begränsar intag eller gastrointestinal absorption av läkemedel som administreras oralt.
14. Patienten har okontrollerad hypertoni (systoliskt blodtryck [BP] > 180 mmHg eller diastoliskt blodtryck > 100 mmHg).
15. Försökspersonen är en gravid eller ammande kvinna.

16. Patienten är känd eller misstänkt för att ha överkänslighet mot någon av komponenterna i farmakokinetiska probföreningar eller studiebehandling.

    Obs: En försöksperson kan skrivas in i en alternativ del av studien som personen inte är överkänslig för om den alternativa armen inte har fyllts och om den alternativa armen är tillgänglig i respektive land. Ämnet planerar, eller har rimlig sannolikhet, att bryta mot begränsningarna. Observera särskilt medicineringsrestriktionerna.

17. Patienten har QTc-intervall (dvs. Fridericias korrigering [QTcF]) ≥ 480 ms eller andra faktorer som ökar risken för QT-förlängning eller arytmiska händelser (t.ex. hjärtsvikt, hypokalemi, familjehistoria med långt QT-intervallsyndrom) vid screening. Reversibla faktorer som hypokalemi eller hypomagnesemi kan korrigeras före dosering om utredaren och sponsorns medicinska monitor är överens.
18. I samband med restriktionerna tar försökspersonen följande CYP-känsliga substratläkemedel som har ett snävt terapeutiskt intervall och utesluts från studien om inte försökspersonen kan överföras till andra läkemedel minst 5 halveringstider innan studiebehandlingen påbörjas: paklitaxel och docetaxel (CYP2C8), fenytoin (CYP2C9), S-mefenytoin (CYP2C19), tioridazin (CYP2D6), teofyllin och tizanidin (CYP1A2).
19. Försökspersonen har något betydande medicinskt tillstånd, laboratorieavvikelse eller psykiatrisk sjukdom som utsätter försökspersonen för en oacceptabel risk eller skulle hindra försökspersonen från att delta i studien.
20. Försökspersonen har något tillstånd som förvirrar förmågan att tolka data från studien.