En undersøgelse af gerningsmands lægemiddelinteraktioner af Enasidenib i AML-patienter

Inklusionskriterier:

Forsøgspersoner skal opfylde følgende kriterier for at blive tilmeldt undersøgelsen:

1. Forsøgspersonen skal forstå og frivilligt underskrive en ICF, før eventuelle undersøgelsesrelaterede vurderinger/procedurer udføres.
2. Forsøgspersonen er villig og i stand til at overholde studiebesøgsplanen og andre protokolkrav.
3. Forsøgspersonen er ≥ 18 år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​ICF.
4. Personen har enten primær (dvs. de novo) eller sekundær (associeret med myelodysplastisk syndrom [MDS], myeloproliferative neoplasmer [MPN] eller tidligere behandling med hæmatotoksiner og/eller stråling {dvs. terapirelateret sygdom}) AML ifølge WHO klassifikation.

5. Emne enten:

   en. har modtaget mindst første linje af AML-behandling og et hvilket som helst antal efterfølgende linjer/regimer Bemærk: For forsøgspersoner med AML sekundært til tidligere højere risiko [Mellem-2 eller Høj risiko ifølge International Prognostic Scoring System] MDS behandlet med et hypomethylerende middel [ f.eks. azacitidin eller decitabin], kan den hypomethylerende terapi tælles som en linje/kur, hvis der er sygdomsprogression til AML under eller kort [f.eks. inden for 60 dage] efter den hypomethylerende terapi.); eller b. er aldrig blevet behandlet for AML, men har afvist standardbehandling kemoterapi.

6. Personen har følgende sygdomsstatus:

   1. Refraktær over for eller tilbagefald efter første-, anden- eller tredjelinjeregimen med intensiv behandling af AML (f.eks. "7 + 3"-protokollen) med mindst 5 % leukæmi-blaster i knoglemarven (det mindste antal behandlingscyklusser for intensiv terapi er efter investigators skøn); eller
   2. Refraktær over for eller tilbagefald efter første, anden eller tredje linje lav-intensitet AML-behandling (f.eks. lavdosis cytarabin (LDAC), azacitidin eller decitabin) med mindst 5 % leukæmi-blaster i knoglemarven efter mindst 2 behandlingscyklusser; eller
7. Forsøgspersonen har Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0, 1 eller 2.
8. Forsøgspersonen har IDH2-genmutationer afsløret ved lokal testning i prøver af knoglemarvsaspirat og/eller perifert blod og bekræftet positivt i knoglemarvsaspirat og/eller perifert blod. Lokal test kan udføres under screening eller inden for to måneder før screening med passende dokumentation og samtidig med sponsorens medicinske monitor.

9. Individet har tilstrækkelig organfunktion defineret som:

   • Aspartataminotransferase (AST)/serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase (SGOT) og alaninaminotransferase (ALT)/serumglutamin-pyrodruesyretransaminase (SGPT) ≤ 3 x øvre normalgrænse (ULN), medmindre det anses for at skyldes leukæmiorganinvolvering, efter gennemgang af sponsorens medicinske monitor; og
   • Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN, medmindre det overvejes på grund af Gilberts syndrom (f.eks. en genmutation i UGT1A1) eller involvering af leukæmiorganer, efter gennemgang af investigator og sponsorens medicinske monitor; og
   • Estimeret glomerulær filtrationshastighed (GFR) > 30 ml/min baseret på modifikation af diæt ved nyresygdom (MDRD): GFR (ml/min/1,73) m2) = 175 x (serumkreatinin)-1,154 × (Alder) -0,203 × (0,742 hvis kvinde) × (1,212 hvis afroamerikansk)

10. Kvinder i den fødedygtige alder (FCBP)2 kan deltage, forudsat at de opfylder følgende betingelser:

    • Accepter at praktisere ægte afholdenhed fra samleje eller at bruge yderst effektive svangerskabsforebyggende metoder (f.eks. kombineret [indeholder østrogen og gestagen] eller kun gestagen forbundet med hæmning af ægløsning, oral, injicerbar, intravaginal, plaster eller implanterbar hormonprævention; bilateral tubal okklusion; intrauterin enhed; intrauterint hormonfrigørende system; eller mandlig partnersterilisering [bemærk, at en vasektomiseret partner er en yderst effektiv præventionsmetode, forudsat at partneren er den eneste seksuelle partner for FCBP-forsøgsdeltageren, og at den vasektomerede partner har modtaget medicinsk vurdering af den kirurgiske succes]) ved screening og under hele undersøgelsen og i 4 måneder efter den sidste undersøgelsesbehandling; og
    • Har en negativ serum β-underenhed af humant choriongonadotropin (β-hCG) graviditetstest (følsomhed på mindst 25 mIU/ml) ved screening; og
    • Få en negativ serum-β-hCG-graviditetstest (følsomhed på mindst 25 mIU/ml) inden for 72 timer før påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen i behandlingsfasen (bemærk, at screeningsserumgraviditetstesten kan bruges som test før start af undersøgelsesbehandling i behandlingsfasen, hvis den udføres inden for 72 timers tidsramme).
11. Mandlige forsøgspersoner skal acceptere at praktisere ægte afholdenhed fra samleje eller til brug af yderst effektive præventionsmetoder med ikke-gravide kvindelige partnere i den fødedygtige alder ved screening og under hele undersøgelsens forløb, og bør undgå undfangelse med deres partnere i løbet af undersøgelsen og i 4 måneder efter den sidste undersøgelsesbehandling.

Ekskluderingskriterier:

Tilstedeværelse af et eller flere af følgende vil udelukke et emne fra tilmelding:

1. Individet er mistænkt eller bevist for at have akut promyelocytisk leukæmi baseret på morfologi, immunfænotype, molekylær assay eller karyotype.
2. Personen har AML sekundært til kronisk myeloid leukæmi (CML).

3. Forsøgspersonen har modtaget et målrettet middel mod en IDH2-mutation.

   en. Tidligere behandling med et IDH2-målrettet middel er acceptabelt, hvis en sådan behandling blev afbrudt for knoglemarvs- eller stamcelletransplantation, OG patienten reagerede på IDH2-behandling uden progressiv sygdom før transplantation.

4. Forsøgspersonen har modtaget systemisk anticancerbehandling eller strålebehandling < 14 dage før starten af ​​studiebehandlingen. Bemærk, at hydroxyurinstof er tilladt før start af undersøgelsesbehandling til kontrol af leukocytose (hydroxyurinstof bør dog ikke gives inden for 72 timer før og efter administration af azacitidin).
5. Forsøgspersonen har modtaget ikke-cytotoksiske eller forsøgsmidler < 14 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst, før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.

6. Forsøgspersonen har gennemgået hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) inden for 60 dage før starten af ​​studiebehandlingen eller i immunsuppressiv behandling efter HSCT på screeningstidspunktet eller med klinisk signifikant graft-versus-host-sygdom (GVHD).

   en. Anvendelse af en stabil dosis af orale steroid post-HSCT og/eller topikale steroider til igangværende hud-GVHD er tilladt.

7. Individet har vedvarende, klinisk signifikant ikke-hæmatologisk toksicitet fra tidligere behandlinger.

8. Personen har eller er mistænkt for at have leukæmi i centralnervesystemet (CNS).

   en. Evaluering af cerebrospinalvæske er kun påkrævet, hvis der er mistanke om CNS-involvering af leukæmi under screening.

9. Forsøgspersonen har aktiv ukontrolleret systemisk svampe-, bakteriel eller viral infektion (defineret som vedvarende tegn/symptomer relateret til infektionen uden bedring på trods af passende antibiotika, antiviral terapi og/eller anden behandling).
10. Personen har umiddelbart livstruende, alvorlige komplikationer af leukæmi såsom ukontrolleret blødning, lungebetændelse med hypoxi eller shock og/eller dissemineret intravaskulær koagulation.

11. Forsøgspersonen har betydelig aktiv hjertesygdom inden for 6 måneder før starten af ​​studiebehandlingen, inklusive New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV kongestiv hjertesvigt; akut koronarsyndrom (ACS); og/eller slagtilfælde; eller venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 40 % ved ekkokardiogram (ECHO) eller multi-gated acquisition (MUGA) scanning opnået inden for 6 måneder påbegyndt undersøgelsesbehandling.

    1. LVEF bør være repræsentativ for forsøgspersonens daglige status (dvs. ikke indsamlet under midlertidige forstyrrelser såsom sepsis, akut hjertemedicinsk toksicitet, akut lungeemboli osv.).
    2. En billeddannelsesbaseret vurdering af venstre ventrikelfunktion kan indsamles efter Investigators skøn som en del af screeningen, hvis det er nødvendigt for at løse usikkerhed med hensyn til tidligere tests eller den aktuelle kliniske status.
12. Personen er kendt seropositiv eller er inficeret med human immundefektvirus (HIV) eller har aktiv infektion med hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV).
13. Individet er kendt for at have dysfagi, kort tarmsyndrom, gastroparese eller andre tilstande, der begrænser indtagelsen eller gastrointestinal absorption af lægemidler administreret oralt.
14. Personen har ukontrolleret hypertension (systolisk blodtryk [BP] > 180 mmHg eller diastolisk BP > 100 mmHg).
15. Forsøgspersonen er en gravid eller ammende kvinde.

16. Individet er kendt eller mistænkt for at have overfølsomhed over for nogen af ​​komponenterne i PK-probeforbindelser eller undersøgelsesbehandling.

    Bemærk: En forsøgsperson kan tilmeldes en alternativ arm af undersøgelsen, som forsøgspersonen ikke er overfølsom over for, hvis den alternative arm ikke er blevet udfyldt, og hvis den alternative arm er tilgængelig i det respektive land. Emnet planlægger eller har rimelig sandsynlighed for at overtræde restriktionerne. Bemærk især medicinrestriktionerne.

17. Forsøgspersonen har QTc-interval (dvs. Fridericias korrektion [QTcF]) ≥ 480 ms eller andre faktorer, der øger risikoen for QT-forlængelse eller arytmiske hændelser (f.eks. hjertesvigt, hypokaliæmi, familiehistorie med langt QT-intervalsyndrom) ved screening. Reversible faktorer såsom hypokaliæmi eller hypomagnesæmi kan korrigeres før dosering, hvis investigator og sponsorens medicinske monitor er enige.
18. I forbindelse med restriktionerne tager forsøgspersonen følgende CYP-følsomme substratmedicin, der har et snævert terapeutisk område, er udelukket fra undersøgelsen, medmindre forsøgspersonen kan overføres til anden medicin mindst 5 halveringstider før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen: paclitaxel og docetaxel (CYP2C8), phenytoin (CYP2C9), S-mephenytoin (CYP2C19), thioridazin (CYP2D6), theophyllin og tizanidin (CYP1A2).
19. Forsøgspersonen har en væsentlig medicinsk tilstand, laboratorieabnormitet eller psykiatrisk sygdom, der sætter forsøgspersonen i en uacceptabel risiko eller ville forhindre forsøgspersonen i at deltage i undersøgelsen.
20. Forsøgspersonen har en hvilken som helst tilstand, der forstyrrer evnen til at fortolke data fra undersøgelsen.