Un estudio de las interacciones farmacológicas perpetradoras de enasidenib en pacientes con AML

Criterios de inclusión:

Los sujetos deben cumplir con los siguientes criterios para ser inscritos en el estudio:

1. El sujeto debe comprender y firmar voluntariamente un ICF antes de que se lleve a cabo cualquier evaluación/procedimiento relacionado con el estudio.
2. El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con el programa de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo.
3. El sujeto tiene ≥ 18 años de edad en el momento de firmar el ICF.
4. El sujeto tiene LMA primaria (es decir, de novo) o secundaria (asociada con síndrome mielodisplásico [MDS], neoplasias mieloproliferativas [MPN] o terapia previa con hematotoxinas y/o radiación {es decir, enfermedad relacionada con la terapia}) según la OMS clasificación.

5. Asunto:

   una. ha recibido al menos la primera línea de terapia para la AML y cualquier número de líneas/regímenes posteriores p. ej., azacitidina o decitabina], la terapia de hipometilación se puede contar como una línea/régimen si hay progresión de la enfermedad a AML durante o poco tiempo [p. ej., dentro de los 60 días] después de la terapia de hipometilación); o b. nunca ha recibido tratamiento para la AML, pero ha rechazado la quimioterapia estándar.

6. El sujeto tiene el siguiente estado de enfermedad:

   1. Refractario o recidivante después del régimen de primera, segunda o tercera línea de terapia intensiva para la LMA (p. ej., el protocolo "7 + 3") con al menos un 5 % de blastos leucémicos en la médula ósea (la cantidad mínima de ciclos de tratamiento de la terapia intensiva la terapia es a discreción del investigador); o
   2. Refractario o recidivante después de la terapia de AML de baja intensidad de primera, segunda o tercera línea (p. ej., dosis bajas de citarabina (LDAC), azacitidina o decitabina) con al menos un 5 % de blastos leucémicos en la médula ósea después de al menos 2 ciclos de tratamiento; o
7. El sujeto tiene un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0, 1 o 2.
8. El sujeto tiene mutaciones del gen IDH2 reveladas por pruebas locales en muestras de aspirado de médula ósea y/o sangre periférica, y confirmadas como positivas en aspirado de médula ósea y/o sangre periférica. Las pruebas locales se pueden realizar durante la evaluación o dentro de los dos meses anteriores a la evaluación con la documentación adecuada y la aprobación del Monitor médico del patrocinador.

9. El sujeto tiene una función orgánica adecuada definida como:

   • Aspartato aminotransferasa (AST)/transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT) y alanina aminotransferasa (ALT)/transaminasa glutámico pirúvica sérica (SGPT) ≤ 3 veces el límite superior de lo normal (ULN), a menos que se considere que se debe a una afectación de órganos leucémicos, después de la revisión por el Monitor Médico del Patrocinador; y
   • Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x LSN, a menos que se considere debido al síndrome de Gilbert (p. ej., una mutación genética en UGT1A1) o compromiso de órganos leucémicos, luego de la revisión por parte del Investigador y el Monitor Médico del Patrocinador; y
   • Tasa de filtración glomerular estimada (TFG) > 30 ml/min según la fórmula Modification of Diet in Renal Disease (MDRD): TFG (ml/min/1,73 m2) = 175 × (creatinina sérica)-1,154 × (Edad)-0.203 × (0,742 si es mujer) × (1,212 si es afroamericano)

10. Podrán participar mujeres en edad fértil (FCBP)2, siempre que cumplan las siguientes condiciones:

    • Aceptar practicar una verdadera abstinencia de las relaciones sexuales o usar métodos anticonceptivos altamente efectivos (p. ej., anticonceptivos hormonales combinados [que contienen estrógeno y progestágeno] o solo progestágeno asociados con la inhibición de la ovulación, anticonceptivos hormonales orales, inyectables, intravaginales, parches o implantables; oclusión; dispositivo intrauterino; sistema intrauterino de liberación de hormonas; o esterilización de la pareja masculina [tenga en cuenta que la pareja vasectomizada es un método anticonceptivo altamente efectivo siempre que la pareja sea la única pareja sexual del participante del ensayo FCBP y que la pareja vasectomizada haya recibido atención médica evaluación del éxito quirúrgico]) en la selección y durante todo el estudio, y durante los 4 meses posteriores al último tratamiento del estudio; y
    • Tener una prueba de embarazo de subunidad β sérica de gonadotropina coriónica humana (β-hCG) negativa (sensibilidad de al menos 25 mIU/mL) en la selección; y
    • Tener una prueba de embarazo de β-hCG en suero negativa (sensibilidad de al menos 25 mUI/mL) dentro de las 72 horas previas al inicio del tratamiento del estudio en la fase de tratamiento (tenga en cuenta que la prueba de detección de embarazo en suero puede usarse como prueba antes de la inicio del tratamiento del estudio en la Fase de Tratamiento si se realiza dentro del plazo de 72 horas).
11. Los sujetos masculinos deben aceptar practicar una verdadera abstinencia de las relaciones sexuales o el uso de métodos anticonceptivos altamente efectivos con parejas femeninas no embarazadas en edad fértil en la selección y durante el curso del estudio, y deben evitar la concepción con sus parejas durante el curso del estudio. el estudio y durante 4 meses después del último tratamiento del estudio.

Criterio de exclusión:

La presencia de cualquiera de los siguientes excluirá a un sujeto de la inscripción:

1. Se sospecha o se ha demostrado que el sujeto tiene leucemia promielocítica aguda según la morfología, el inmunofenotipo, el ensayo molecular o el cariotipo.
2. El sujeto tiene LMA secundaria a leucemia mieloide crónica (LMC).

3. El sujeto ha recibido un agente dirigido contra una mutación IDH2.

   una. El tratamiento previo con un agente dirigido a IDH2 es aceptable si dicho tratamiento se interrumpió para un trasplante de médula ósea o de células madre Y el paciente respondió al tratamiento con IDH2 sin enfermedad progresiva antes del trasplante.

4. El sujeto ha recibido terapia anticancerosa sistémica o radioterapia < 14 días antes del inicio del tratamiento del estudio. Tenga en cuenta que la hidroxiurea está permitida antes del inicio del tratamiento del estudio para el control de la leucocitosis (sin embargo, la hidroxiurea no debe administrarse dentro de las 72 horas anteriores y posteriores a la administración de azacitidina).
5. El sujeto ha recibido agentes no citotóxicos o en investigación < 14 días o 5 vidas medias, lo que sea más largo, antes del inicio del tratamiento del estudio.

6. El sujeto se ha sometido a un trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT) dentro de los 60 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o en terapia inmunosupresora posterior al HSCT en el momento de la selección, o con enfermedad de injerto contra huésped (GVHD) clínicamente significativa.

   una. Se permite el uso de una dosis estable de esteroides orales después del TCMH y/o esteroides tópicos para la EICH cutánea en curso.

7. El sujeto tiene toxicidades no hematológicas persistentes y clínicamente significativas de terapias anteriores.

8. El sujeto tiene o se sospecha que tiene leucemia del sistema nervioso central (SNC).

   una. La evaluación del líquido cefalorraquídeo solo se requiere si se sospecha que la leucemia está involucrada en el SNC durante la detección.

9. El sujeto tiene una infección fúngica, bacteriana o viral sistémica no controlada activa (definida como signos/síntomas continuos relacionados con la infección sin mejoría a pesar de los antibióticos apropiados, la terapia antiviral y/u otro tratamiento).
10. El sujeto tiene complicaciones graves de la leucemia que ponen en peligro la vida inmediatamente, como sangrado incontrolable, neumonía con hipoxia o shock, y/o coagulación intravascular diseminada.

11. El sujeto tiene una enfermedad cardíaca activa significativa dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio, incluida la insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA); síndrome coronario agudo (SCA); y/o accidente cerebrovascular; o fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 40 % mediante ecocardiograma (ECHO) o exploración de adquisición multigatillada (MUGA) obtenida dentro de los 6 meses posteriores al inicio del tratamiento del estudio.

    1. La FEVI debe ser representativa del estado diario del sujeto (es decir, no recopilada durante trastornos temporales como sepsis, toxicidad cardiaca aguda por fármacos, embolia pulmonar aguda, etc.).
    2. Se puede recopilar una evaluación basada en imágenes de la función del ventrículo izquierdo a discreción del investigador como parte de la detección si es necesario para resolver la incertidumbre con respecto a las pruebas anteriores o el estado clínico actual.
12. El sujeto es seropositivo conocido o está infectado por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o tiene una infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC).
13. Se sabe que el sujeto tiene disfagia, síndrome de intestino corto, gastroparesia u otras afecciones que limitan la ingestión o la absorción gastrointestinal de fármacos administrados por vía oral.
14. El sujeto tiene hipertensión no controlada (presión arterial sistólica [PA] > 180 mmHg o PA diastólica > 100 mmHg).
15. El sujeto es una mujer embarazada o lactante.

16. Se sabe o se sospecha que el sujeto tiene hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de los compuestos de la sonda PK o del tratamiento del estudio.

    Nota: Un sujeto puede inscribirse en un brazo alternativo del estudio al que el sujeto no tiene hipersensibilidad si ese brazo alternativo no se ha llenado y si el brazo alternativo está disponible en el país respectivo. El sujeto está planeando, o tiene una probabilidad razonable, de violar las restricciones. Tenga en cuenta en particular las restricciones de medicamentos.

17. El sujeto tiene un intervalo QTc (es decir, corrección de Fridericia [QTcF]) ≥ 480 ms u otros factores que aumentan el riesgo de prolongación del intervalo QT o eventos arrítmicos (por ejemplo, insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, antecedentes familiares de síndrome del intervalo QT prolongado) en la selección. Los factores reversibles, como la hipopotasemia o la hipomagnesemia, pueden corregirse antes de la dosificación si el investigador y el monitor médico del patrocinador están de acuerdo.
18. Junto con las restricciones, el sujeto que toma los siguientes medicamentos de sustrato sensibles a CYP que tienen un rango terapéutico estrecho se excluye del estudio a menos que el sujeto pueda ser transferido a otros medicamentos al menos 5 vidas medias antes del inicio del tratamiento del estudio: paclitaxel y docetaxel (CYP2C8), fenitoína (CYP2C9), S-mefenitoína (CYP2C19), tioridazina (CYP2D6), teofilina y tizanidina (CYP1A2).
19. El sujeto tiene cualquier condición médica significativa, anormalidad de laboratorio o enfermedad psiquiátrica que coloca al sujeto en un riesgo inaceptable o que le impediría participar en el estudio.
20. El sujeto tiene alguna condición que confunde la capacidad de interpretar los datos del estudio.