Исследование взаимодействий эназидениба с лекарственными препаратами-нарушителями у пациентов с ОМЛ

Критерии включения:

Для включения в исследование субъекты должны соответствовать следующим критериям:

1. Субъект должен понять и добровольно подписать МКФ до проведения любых оценок/процедур, связанных с исследованием.
2. Субъект желает и может соблюдать график учебных визитов и другие требования протокола.
3. Возраст субъекта ≥ 18 лет на момент подписания МКФ.
4. Субъект имеет либо первичный (т.е. de novo), либо вторичный (связанный с миелодиспластическим синдромом [МДС], миелопролиферативными новообразованиями [МПН] или предшествующей терапией гематотоксинами и/или лучевой терапией {т.е. заболевание, связанное с терапией}) ОМЛ в соответствии с ВОЗ классификация.

5. Тема либо:

   а. получил, по крайней мере, первую линию терапии ОМЛ и любое количество последующих линий/схем. например, азацитидин или децитабин], гипометилирующая терапия может рассматриваться как линия/схема, если во время или вскоре после гипометилирующей терапии наблюдается прогрессирование заболевания до ОМЛ (например, в течение 60 дней); или б. никогда не лечился от ОМЛ, но отказался от стандартной химиотерапии.

6. Субъект имеет следующий статус болезни:

   1. Рефрактерность или рецидив после первой, второй или третьей линии интенсивной терапии ОМЛ (например, протокол «7 + 3») с не менее 5% лейкемических бластов в костном мозге (минимальное количество циклов интенсивной терапии). терапия на усмотрение исследователя); или же
   2. Рефрактерность или рецидив после низкоинтенсивной терапии ОМЛ первой, второй или третьей линии (например, низкой дозы цитарабина (LDAC), азацитидина или децитабина) с наличием не менее 5% лейкемических бластов в костном мозге после как минимум 2 циклов лечения; или же
7. Субъект имеет статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0, 1 или 2.
8. Субъект имеет мутации гена IDH2, обнаруженные при местном тестировании в образцах аспирата костного мозга и/или периферической крови и подтвержденные положительные результаты в аспирате костного мозга и/или периферической крови. Локальное тестирование может быть проведено во время скрининга или в течение двух месяцев до скрининга с соответствующей документацией и согласием Медицинского монитора Спонсора.

9. Субъект имеет адекватную функцию органов, определяемую как:

   • Аспартатаминотрансфераза (AST)/глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза сыворотки (SGOT) и аланинаминотрансфераза (ALT)/глутаминовая пировиноградная трансаминаза сыворотки (SGPT) ≤ 3 x верхняя граница нормы (ULN), если не считается, что это связано с поражением лейкемического органа, после обзора Медицинским монитором Спонсора; и
   • Общий билирубин в сыворотке ≤ 1,5 x ВГН, за исключением случаев, связанных с синдромом Жильбера (например, генная мутация в UGT1A1) или лейкемическим поражением органов, после рассмотрения исследователем и медицинским монитором спонсора; и
   • Расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) > 30 мл/мин на основании формулы модификации диеты при заболеваниях почек (MDRD): СКФ (мл/мин/1,73 м2) = 175 × (сывороточный креатинин)-1,154 × (Возраст) -0,203 × (0,742 для женщин) × (1,212 для афроамериканцев)

10. Женщины детородного возраста (FCBP)2 могут участвовать при соблюдении следующих условий:

    • Согласитесь практиковать истинное воздержание от половых сношений или использовать высокоэффективные методы контрацепции (например, комбинированные [содержащие эстроген и прогестаген] или только прогестагенные, связанные с ингибированием овуляции, пероральные, инъекционные, интравагинальные, пластыри или имплантируемые гормональные контрацептивы; двусторонние трубные контрацептивы). окклюзии; внутриматочной спирали; внутриматочной системе, высвобождающей гормоны; или стерилизации партнера-мужчины [обратите внимание, что вазэктомия партнера является высокоэффективным методом контроля над рождаемостью при условии, что партнер является единственным сексуальным партнером участника исследования FCBP и что партнер, подвергшийся вазэктомии, получил медицинское оценка хирургического успеха]) при скрининге и на протяжении всего исследования, а также в течение 4 месяцев после последнего исследуемого лечения; и
    • Иметь отрицательный результат теста на беременность на β-субъединицу хорионического гонадотропина человека (β-ХГЧ) в сыворотке крови (чувствительность не менее 25 мМЕ/мл) при скрининге; и
    • Иметь отрицательный результат теста на беременность на β-ХГЧ в сыворотке (чувствительность не менее 25 мМЕ/мл) в течение 72 часов до начала исследуемого лечения на этапе лечения (обратите внимание, что скрининговый тест на беременность в сыворотке можно использовать в качестве теста перед начало исследуемого лечения на этапе лечения, если оно проводится в течение 72 часов).
11. Субъекты-мужчины должны согласиться практиковать истинное воздержание от половых сношений или использовать высокоэффективные методы контрацепции с небеременными женщинами-партнерами детородного возраста при скрининге и на протяжении всего исследования и должны избегать зачатия со своими партнерами в ходе исследования. исследования и в течение 4 месяцев после последнего исследуемого лечения.

Критерий исключения:

Наличие любого из следующего исключает субъекта из регистрации:

1. Подозревается или доказано наличие у субъекта острого промиелоцитарного лейкоза на основании морфологии, иммунофенотипа, молекулярного анализа или кариотипа.
2. У субъекта ОМЛ, вторичный по отношению к хроническому миелоидному лейкозу (ХМЛ).

3. Субъект получил целевое средство против мутации IDH2.

   а. Предварительное лечение агентом, нацеленным на IDH2, допустимо, если такое лечение было прервано в связи с трансплантацией костного мозга или стволовых клеток, И пациент реагировал на лечение IDH2 без прогрессирования заболевания до трансплантации.

4. Субъект получал системную противораковую терапию или лучевую терапию менее чем за 14 дней до начала исследуемого лечения. Обратите внимание, что гидроксимочевина разрешена до начала исследуемого лечения для контроля лейкоцитоза (однако гидроксимочевина не должна вводиться в течение 72 часов до и после введения азацитидина).
5. Субъект получал нецитотоксические или исследуемые агенты в течение < 14 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что больше, до начала исследуемого лечения.

6. Субъект перенес трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) в течение 60 дней до начала исследуемого лечения, или на иммуносупрессивной терапии после ТГСК во время скрининга, или с клинически значимой реакцией «трансплантат против хозяина» (РТПХ).

   а. Использование стабильной дозы пероральных стероидов после ТГСК и/или топических стероидов при продолжающейся кожной РТПХ разрешено.

7. Субъект имеет стойкую, клинически значимую негематологическую токсичность от предыдущей терапии.

8. У субъекта имеется или есть подозрение на лейкемию центральной нервной системы (ЦНС).

   а. Оценка спинномозговой жидкости требуется только в том случае, если во время скрининга подозревается поражение ЦНС лейкемией.

9. У субъекта активная неконтролируемая системная грибковая, бактериальная или вирусная инфекция (определяемая как продолжающиеся признаки/симптомы, связанные с инфекцией, без улучшения, несмотря на соответствующие антибиотики, противовирусную терапию и/или другое лечение).
10. У субъекта серьезные опасные для жизни осложнения лейкемии, такие как неконтролируемое кровотечение, пневмония с гипоксией или шоком и/или диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови.

11. У субъекта имеется серьезное активное сердечное заболевание в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения, включая застойную сердечную недостаточность класса III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA); острый коронарный синдром (ОКС); и/или инсульт; или фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 40% по данным эхокардиограммы (ЭХО) или сканирования с множественным входом (MUGA), полученного в течение 6 месяцев после начала исследуемого лечения.

    1. ФВ ЛЖ должна быть репрезентативной для ежедневного состояния субъекта (т. е. не собираться во время временных нарушений, таких как сепсис, острая сердечная токсичность, острая легочная эмболия и т. д.).
    2. Оценка функции левого желудочка на основе изображений может быть проведена по усмотрению исследователя в рамках скрининга, если это необходимо для устранения неопределенности в отношении предыдущих тестов или текущего клинического состояния.
12. Известно, что субъект является серопозитивным или инфицирован вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или имеет активную инфекцию вирусом гепатита В (ВГВ) или вирусом гепатита С (ВГС).
13. Известно, что у субъекта дисфагия, синдром короткой кишки, гастропарез или другие состояния, которые ограничивают проглатывание или всасывание в желудочно-кишечном тракте лекарств, вводимых перорально.
14. У субъекта неконтролируемая гипертензия (систолическое артериальное давление [АД] > 180 мм рт. ст. или диастолическое АД > 100 мм рт. ст.).
15. Субъект — беременная или кормящая женщина.

16. Известно или предполагается наличие у субъекта гиперчувствительности к любому из компонентов фармакокинетического зонда или исследуемого препарата.

    Примечание. Субъект может быть включен в альтернативную группу исследования, к которой у субъекта нет гиперчувствительности, если эта альтернативная группа не заполнена и если альтернативная группа доступна в соответствующей стране. Субъект планирует или имеет разумную вероятность нарушить ограничения. Обратите особое внимание на ограничения на лекарства.

17. Субъект имеет интервал QTc (т. е. коррекцию Фридериции [QTcF]) ≥ 480 мс или другие факторы, повышающие риск удлинения интервала QT или аритмических событий (например, сердечная недостаточность, гипокалиемия, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT) при скрининге. Обратимые факторы, такие как гипокалиемия или гипомагниемия, могут быть скорректированы до дозирования, если исследователь и медицинский монитор спонсора согласны.
18. В сочетании с ограничениями субъект, принимающий следующие чувствительные к CYP субстратные препараты с узким терапевтическим диапазоном, исключаются из исследования, если только субъект не может быть переведен на другие препараты по крайней мере за 5 периодов полувыведения до начала исследуемого лечения: паклитаксел и доцетаксел (CYP2C8), фенитоин (CYP2C9), S-мефенитоин (CYP2C19), тиоридазин (CYP2D6), теофиллин и тизанидин (CYP1A2).
19. Субъект имеет какое-либо серьезное заболевание, отклонения в лабораторных показателях или психическое заболевание, которые подвергают субъекта неприемлемому риску или препятствуют участию субъекта в исследовании.
20. У субъекта есть какое-либо состояние, которое мешает способности интерпретировать данные исследования.