开发 IDEAL 框架以标准化结直肠腹膜转移细胞减灭术 (IDEAL-PM)

2010 年国家卓越研究所 (NICE) IGP331 指南承认，有足够的证据（主要来自非随机比较研究）表明，在选定的有结直肠起源 (PMCR)，与全身化疗相比提高了生存率，目前的标准治疗。 该指南认识到这种干预与相当大的发病率和死亡率相关，因此，应在临床管理、同意和研究方面做出特殊安排，并包括试验。

在英国，每年有 37,000 例新的结直肠癌，估计有 1000 至 2000 名患者可能受益于这种干预措施。 目前有两个治疗中心（曼彻斯特和贝辛斯托克），伯明翰和都柏林的更多新中心开始推出以满足这一未满足的需求。

该领域只有一项已发表的随机试验，现在主要是历史性的（2003 年）。 有少量正在进行的试验，但都是小规模的，遇到了各种早期问题，总结如下：

(i) 治疗过程中存在很大差异，因此关键预后成分存在臂间不平衡（例如臂间的不同病例组合）；和

(ii) 报告的治疗相关结果差异很大，因此不清楚结果是否可以推广到其他中心。

这种可变性可能有两个广泛的来源：

(i) 临床实践的广泛差异 (ii) 记录关键预后因素和结果的可重复性差的方法

随着英国和爱尔兰新兴腹膜肿瘤 (PT) 治疗中心的“新浪潮”，有机会将 III 期试验整合到该临床网络中——因此选择了本研究的时机。 在过去的 12 个月中，举行了两次会议（贝辛斯托克：2014 年 4 月；2014 年 12 月）概述了开发新 PT 治疗中心的框架，并以已建立的参考中心（曼彻斯特和贝辛斯托克）为基准。 这些会议有力地支持了综合 PT 研究网络的并行发展。

本研究的总体目标是开发一个稳健且可重复的框架，在该框架中对适合 CRS 的 PMCR 患者进行 III 期试验，无论有无 HIPEC。 由于采用 HIPEC 的 CRS 是一项复杂的多组分干预措施，因此将使用 IDEAL（构想、开发、评估、评估和长期研究）框架的原则来解决该议程。

第 1 阶段 - 记录中心间差异 在研究的第一阶段，将从位于科视 NHS 基金会信托基金和汉普郡医院 NHS 基金会信托基金的前瞻性数据库中确定 200 名符合条件的患者。 在这两种情况下，提取的数据将从预先存在的数据库中提取，并将完全匿名化，研究团队在任何时候都不会看到任何患者身份信息。 匿名数据将输入受密码保护的 Microsoft Excel 电子表格，并使用安全的 NHS 邮件帐户发送给研究协调员。

为了调查中心间变异性，研究人员将从每个信托机构的 100 名患者中收集以下 19 个核心变量：

1. 手术时年龄
2. 性别
3. 世卫组织绩效状况
4. 初级与次级手术
5. 以前的化疗 - 如果是 - 方案、日期和剂量
6. 诊断和时间或手术时的淋巴结状态
7. 使用 HIPEC 方案
8. 原发肿瘤部位
9. 输血要求
10. 运行时间
11. 腹膜癌指数（PCI评分）
12. 细胞减灭术完成度评分
13. 造口类型
14. 最高并发症等级
15. 围手术期 30 天死亡率
16. 上次查看日期
17. 复发日期
18. 初始细胞减灭术和 HIPEC 的日期
19. 死亡日期（如适用）

然后将分析收集的数据以确定从每个数据集收集的变量之间是否存在任何显着差异。 这将主要由项目统计人员使用 STATA 14 软件执行。

第 2 阶段 - 识别变异来源 第二阶段将侧重于可重复性，并探索观察者内部和观察者之间的变异来源。 这一阶段的程序将部分取决于第一阶段结束时的分析结果。 然而，主要重点将放在评估术中分期 [即腹膜癌指数 (PCI) 评分] - 对病例组合进行分层的最佳可用工具。

本研究的这一阶段涉及在接受肿瘤细胞减灭术治疗结直肠源性腹膜转移的患者的腹腔内肿瘤沉积的术中照片和视频。 这些照片和视频将使用国际公认的网格系统地通过 13 个区域拍摄，以获得患者水平的肿瘤负担评分。 对患者的唯一风险是大约 15 分钟的额外麻醉时间。 该研究需要 12 名患者完成所有 13 个区域的记录——据估计，可能需要多达 25 名患者的同意才能获得 12 组的完整补充。 这些人将同意参与研究。 这些分数将与其他患者水平的临床、病理和影像数据相关联。

患者识别和招募过程 患者将首先在每周一次的结直肠多学科小组会议上由监督研究的结直肠顾问进行识别。 选定的患者稍后将在术前门诊访问期间由临床团队的核心成员接触以参与研究。 患者信息表将在他们被要求同意研究前至少 24 小时交给他们。 这将包含研究的所有细节，并声明参与是自愿的。 如果需要，还将详细说明如何退出研究。

收集完所有必需的照片和视频后，它们将被导入到一个安全的数据库中，并用于为英国和国际上的结直肠外科医生创建电子调查。 每位外科医生都将收到一个指向调查的链接，他们将首先查看一个欢迎页面，告知他们该过程。

然后，他们将继续观看在操作开始时拍摄的一组视频，然后要求评估他们将如何对 PCI 进行评分。 一旦他们输入了 0 到 39 之间的分数，他们将继续查看执行细胞减灭术后拍摄的照片/视频，并评估他们如何评价 CC 分数（CC0、CC1、CC2 或 CC3）。 然后他们将继续对其余程序执行相同的操作。 程序出现的顺序将是随机的，以减少任何评分偏差。 所有必需的顾问完成调查后，将提取分数并分析观察者之间的差异。

第 3 阶段 - 开发试验手册以标准化变化 研究的下一阶段是使用 Delphi 方法在多轮中发送电子问卷的修改版本。 将分析第 2 阶段发出的初始问卷的结果，以确定哪些地区的参与者同意率低于 70%。

然后将重新分发调查，并附上一组解释和定义，旨在让参与者收敛于相同（“正确”）分数。 此外，每个答案都会显示上一轮选择每个分数的参与者的百分比。 如果继续存在协议水平低于 70% 的地区，将根据收到的反馈进行额外轮次的进一步定义，直到所有地区都达到所需的协议水平。

第 4 阶段 - 试用手册的测试 项目的最后阶段将测试第 3 阶段组装的试用手册的保真度。 在第 3 阶段举行的研讨会将讨论试验手册的哪些部分将被审核。 该审计将在项目的最后三个月进行，并将使用研究第一阶段的相同数据库。 此外，将使用研究第 2 阶段中捕获的相同图像和视频重新评估 PCI 和 CC 分数的评分，以查看自手册分发以来评分是否有任何标准化。

该审计的结果将发送给所有相关中心的结直肠外科团队，如果需要，将突出显示试验手册中似乎未遵守的任何区域。

在第 1、2 和 3 阶段结束时，收集的数据将由项目统计人员进行分析。 STATA 14 软件将用于比较在 Christie NHS FT 和 Hampshire Hospitals NHS Foundation Trust 接受治疗的患者之间的基线和匹配特征。 这将通过对连续变量（分别为 Kruskal-Wallis 和 Wilcoxon 符号秩检验）和分类变量（分别为 χ² 和 McNemar 检验）使用标准检验来完成。

工作人员调查问卷的结果也将用于调查观察员之间和观察员内部的差异。