Desarrollo de un marco IDEAL para estandarizar la cirugía citorreductora de metástasis peritoneales colorrectales (IDEAL-PM)

La guía IGP331 del Centro Nacional para la Excelencia (NICE) de 2010 reconoció que existe evidencia suficiente (principalmente de estudios comparativos no aleatorios) de que la cirugía de citorreducción (CRS) seguida de quimioterapia peritoneal intraoperatoria hipertérmica (HIPEC), en pacientes seleccionados con metástasis peritoneales de origen colorrectal (PMCR), mejora la supervivencia en comparación con la quimioterapia sistémica, atención estándar actual. La guía reconoció que esta intervención está asociada con una morbilidad y mortalidad considerables y, en consecuencia, debe realizarse con arreglos especiales para el control clínico, el consentimiento y la investigación, e incluir ensayos.

En el Reino Unido, con 37 000 casos nuevos de cáncer colorrectal por año, se calcula que hay entre 1000 y 2000 pacientes que pueden beneficiarse de esta intervención. Actualmente hay dos centros de tratamiento (Manchester y Basingstoke), con nuevos centros adicionales en Birmingham y Dublín que comienzan a implementarse para satisfacer esta necesidad insatisfecha.

Solo hay un ensayo aleatorio publicado en este campo, que ahora es principalmente histórico (2003). Hay una pequeña cantidad de ensayos en curso, pero estos son a pequeña escala y han encontrado varios problemas iniciales, que se pueden resumir de la siguiente manera:

(i) Amplia variación en el proceso de tratamiento, de modo que ha habido desequilibrios entre los brazos en los componentes pronósticos clave (como una combinación diferente de casos entre los brazos); y

(ii) Amplia variación de los resultados relacionados con el tratamiento informados, de modo que no está claro si los resultados son generalizables a otros centros.

Hay potencialmente dos fuentes amplias de esta variabilidad:

(i) Amplia variación en la práctica clínica (ii) Métodos poco reproducibles para registrar factores pronósticos y resultados clave

Con la 'nueva ola' de centros emergentes de tratamiento de tumores peritoneales (TP), en el Reino Unido e Irlanda, existen oportunidades para integrar ensayos de fase III en esta red clínica, de ahí el momento de este estudio. En los últimos 12 meses, ha habido dos reuniones (Basingstoke: abril de 2014; diciembre de 2014) que describen los marcos en los que se desarrollarán nuevos centros de tratamiento de PT, comparados con los centros de referencia establecidos (Manchester y Basingstoke). Estas reuniones han apoyado firmemente el desarrollo paralelo de una red integrada de investigación de PT.

El objetivo general de este estudio es desarrollar un marco robusto y reproducible en el que llevar a cabo un ensayo de fase III en pacientes con PMCR adecuado para CRS con o sin HIPEC. Como CRS con HIPEC es una intervención compleja de múltiples componentes, esta agenda se abordará utilizando los principios del marco IDEAL (Idea, Desarrollo, Evaluación, Valoración y Estudio a largo plazo).

Etapa 1: documentación de la variabilidad entre centros Para la primera etapa del estudio, se identificarán 200 pacientes elegibles a partir de bases de datos prospectivas ubicadas en The Christie NHS Foundation Trust y Hampshire Hospitals NHS Foundation Trust. En ambos casos, los datos extraídos se extraerán de bases de datos preexistentes y se anonimizarán por completo y en ningún momento el equipo de investigación verá información identificable del paciente. Los datos anonimizados se ingresarán en una hoja de cálculo de Microsoft Excel protegida con contraseña y se enviarán mediante una cuenta de correo segura del NHS al coordinador del estudio.

Para investigar la variabilidad entre centros, los investigadores recopilarán las siguientes 19 variables centrales de 100 pacientes de cada fideicomiso:

1. Edad en el momento de la operación
2. Género
3. Estado funcional de la OMS
4. Cirugía primaria vs secundaria
5. Quimioterapia previa - En caso afirmativo - régimen, fecha y dosis
6. Estado de los ganglios en el momento del diagnóstico y el momento de la cirugía
7. Régimen HIPEC utilizado
8. Sitio del tumor primario
9. Requisitos de transfusión de sangre
10. Duración de la operación
11. Índice de cáncer peritoneal (PCI Score)
12. Puntuación de compleción de citorreducción
13. Tipo de estoma
14. Mayor grado de complicación
15. Mortalidad perioperatoria a los 30 días
16. Fecha de último visto
17. Fecha de recurrencia
18. Fecha de citorreducción inicial e HIPEC
19. Fecha de fallecimiento (si corresponde)

Luego, los datos recopilados se analizarán para establecer si existen diferencias significativas entre las variables recopiladas de cada conjunto de datos. Esto lo llevará a cabo principalmente el estadístico del proyecto utilizando el software STATA 14.

Etapa 2: identificación de las fuentes de variabilidad La segunda etapa se centrará en la reproducibilidad y explorará las fuentes de variabilidad dentro y entre observadores. El procedimiento para esta etapa dependerá parcialmente de los hallazgos del análisis al final de la etapa 1. Sin embargo, el enfoque principal estará en la evaluación de la estadificación intraoperatoria [a saber, la puntuación del Índice de cáncer peritoneal (PCI)], el mejor instrumento disponible para estratificar la combinación de casos.

Esta etapa de este estudio involucra fotografías y videos intraoperatorios de depósitos tumorales intraabdominales en pacientes sometidos a cirugía citorreductora por metástasis peritoneales de origen colorrectal. Las fotografías y los videos se tomarán de manera sistemática a través de 13 zonas, utilizando una cuadrícula reconocida internacionalmente, para derivar puntajes de la carga del tumor a nivel del paciente. El único riesgo para los pacientes es aproximadamente 15 minutos adicionales de tiempo anestésico. El estudio requiere 12 pacientes con registros completos de las 13 zonas; se estima que es posible que sea necesario dar su consentimiento a hasta 25 pacientes para obtener un complemento completo de 12 conjuntos. Estas personas darán su consentimiento para participar en el estudio. Las puntuaciones se vincularán con otros datos clínicos, patológicos y de imágenes a nivel del paciente.

Proceso de identificación y reclutamiento de pacientes Los pacientes serán identificados primero en la reunión semanal del equipo multidisciplinario colorrectal por el consultor colorrectal que supervisa el estudio. Posteriormente, un miembro central del equipo clínico se acercará a los pacientes seleccionados durante su visita preoperatoria a la clínica para participar en el estudio. Se les entregará una hoja de información del paciente al menos 24 horas antes de que se requiera su consentimiento para el estudio. Este contendrá todos los detalles del estudio y declarará que la participación es voluntaria. También habrá detalles sobre cómo retirarse del estudio si así lo desea.

Una vez que se hayan recopilado todas las fotografías y videos necesarios, se importarán a una base de datos segura y se utilizarán para crear una encuesta electrónica para cirujanos colorrectales con sede en el Reino Unido e internacionalmente. A cada cirujano se le enviará un enlace a la encuesta donde primero verán una página de bienvenida que les informará sobre el proceso.

Luego procederán a ver un conjunto de videos tomados al comienzo de una operación y luego se les pedirá que evalúen cómo calificarían el PCI. Una vez que hayan ingresado una puntuación entre 0 y 39, pasarán a ver las fotografías/videos tomados después de que se haya realizado la citorreducción y evaluarán cómo calificarían la puntuación CC (CC0, CC1, CC2 o CC3). Luego continuarán haciendo lo mismo para los procedimientos restantes. El orden en que aparecen los procedimientos será aleatorio para reducir cualquier sesgo de puntuación. Una vez que todos los consultores requeridos hayan completado la encuesta, se extraerán los puntajes y se analizarán las variaciones entre observadores.

Etapa 3 - Desarrollo de un manual de prueba para estandarizar la variación La siguiente etapa del estudio es utilizar el método Delphi para enviar una versión modificada del cuestionario electrónico en varias rondas. Los resultados del cuestionario inicial enviado en la Etapa 2 se analizarán para establecer qué regiones tenían un acuerdo de menos del 70% de los participantes.

Luego, la encuesta se redistribuirá con un conjunto de explicaciones y definiciones cuyo objetivo será que los participantes converjan en la misma puntuación ("correcta"). Además, cada respuesta mostrará el porcentaje de participantes que seleccionaron cada puntuación en la ronda anterior. Si sigue habiendo regiones con un nivel de acuerdo inferior al 70 %, se realizarán rondas adicionales con más definiciones en función de los comentarios recibidos hasta que todas las regiones hayan alcanzado el nivel de acuerdo requerido.

Etapa 4 - Prueba del manual de prueba La etapa final del proyecto será probar la fidelidad del manual de prueba ensamblado en la etapa 3. El taller que se lleva a cabo en la etapa 3 incluirá una discusión sobre exactamente qué componentes del manual de prueba se auditarán. Esta auditoría se llevará a cabo durante los últimos tres meses del proyecto y utilizará las mismas bases de datos de la primera etapa del estudio. Además, la puntuación de PCI y CC se volverá a evaluar utilizando las mismas imágenes y videos capturados en la etapa 2 del estudio para ver si ha habido alguna estandarización en la puntuación desde que se distribuyó el manual.

Los resultados de esta auditoría se enviarán a los equipos de cirugía colorrectal de todos los centros involucrados y, si es necesario, se resaltarán las áreas del manual del ensayo que no parezcan cumplirse.

Al final de las etapas 1, 2 y 3, el estadístico del proyecto analizará los datos recopilados. El software STATA 14 se utilizará para comparar las características iniciales y coincidentes entre los pacientes tratados en The Christie NHS FT y Hampshire Hospitals NHS Foundation Trust. Esto se hará mediante el uso de pruebas estándar para variables continuas (pruebas de rangos con signo de Kruskal-Wallis y Wilcoxon, respectivamente) y variables categóricas (pruebas de χ² y McNemar, respectivamente).

Los resultados del cuestionario del personal también se utilizarán para investigar la variabilidad entre observadores y dentro de ellos.