Utvikling av et IDEALt rammeverk for å standardisere cytoreduktiv kirurgi for kolorektale peritoneale metastaser (IDEAL-PM)

2010 National Institute Center for Excellence (NICE) IGP331-veiledningen anerkjente at det er tilstrekkelig bevis (hovedsakelig fra ikke-randomiserte komparative studier) for at cytoreduksjonskirurgi (CRS) etterfulgt av hypertermisk intraoperativ peritoneal kjemoterapi (HIPEC), hos utvalgte pasienter med peritoneale metastaser av kolorektal opprinnelse (PMCR), forbedrer overlevelse sammenlignet med systemisk kjemoterapi, gjeldende standardbehandling. Veiledningen anerkjente at denne intervensjonen er assosiert med betydelig sykelighet og dødelighet, og bør følgelig leveres med spesielle ordninger for klinisk styring, samtykke og forskning, og inkludere studier.

I Storbritannia, med 37 000 nye tykktarmskreft per år, er det anslagsvis 1000 til 2000 pasienter som kan ha nytte av denne intervensjonen. Det er for tiden to behandlingssentre (Manchester og Basingstoke), med flere nye sentre i Birmingham og Dublin som begynner å rulle ut for å møte dette udekkede behovet.

Det er kun én publisert randomisert studie på dette feltet, som nå hovedsakelig er historisk (2003). Det er et lite antall pågående forsøk, men disse er småskala og har støtt på forskjellige tidlige problemer, som kan oppsummeres som følger:

(i) Stor variasjon i behandlingsprosessen, slik at det har vært ubalanser mellom armene i viktige prognostiske komponenter (som ulik saksblanding mellom armer); og

(ii) Stor variasjon av de rapporterte behandlingsrelaterte resultatene, slik at det er uklart om resultatene kan generaliseres til andre sentre.

Det er potensielt to brede kilder til denne variasjonen:

(i) Stor variasjon i klinisk praksis (ii) Dårlig reproduserbare metoder for å registrere viktige prognostiske faktorer og utfall

Med den "nye bølgen" av nye behandlingssentre for peritoneal tumor (PT), over hele Storbritannia og Irland, er det muligheter for å integrere fase III-studier i dette kliniske nettverket - derav tidspunktet for denne studien. I løpet av de siste 12 månedene har det vært to møter (Basingstoke: april 2014; desember 2014) som skisserer rammene for å utvikle nye PT-behandlingssentre, sammenlignet med de etablerte referansesentrene (Manchester og Basingstoke). Disse møtene har sterkt støttet den parallelle utviklingen av et integrert PT-forskningsnettverk.

Det overordnede målet med denne studien er å utvikle et robust og reproduserbart rammeverk for å gjennomføre en fase III-studie på pasienter med PMCR egnet for CRS med eller uten HIPEC. Siden CRS med HIPEC er en kompleks intervensjon med flere komponenter, vil denne agendaen bli behandlet ved å bruke prinsippene til IDEAL (Idea, Development, Evaluation, Assessment & Long term study) rammeverket.

Trinn 1 – Dokumentering av variasjon mellom senter For den første fasen av studien vil 200 kvalifiserte pasienter bli identifisert fra potensielle databaser lokalisert ved The Christie NHS Foundation Trust og Hampshire Hospitals NHS Foundation Trust. I begge tilfeller vil dataene som trekkes ut hentes fra eksisterende databaser og vil være fullstendig anonymisert, og forskerteamet vil ikke på noe tidspunkt se noen pasientidentifiserbar informasjon. De anonymiserte dataene vil legges inn i et passordbeskyttet Microsoft Excel-regneark og sendes med en sikker NHS Mail-konto til studiekoordinatoren.

For å undersøke variasjonen mellom sentre vil etterforskerne samle inn følgende 19 kjernevariabler fra 100 pasienter fra hver trust:

1. Alder på operasjonstidspunktet
2. Kjønn
3. WHO ytelsesstatus
4. Primær kontra sekundær kirurgi
5. Tidligere kjemoterapi - Hvis Ja - kur, dato og dose
6. Nodalstatus ved diagnose og tidspunkt eller operasjon
7. HIPEC-regime brukt
8. Primært svulststed
9. Krav til blodoverføring
10. Driftens varighet
11. Peritoneal kreftindeks (PCI-score)
12. Cytoreduksjon fullstendig poengsum
13. Type stomi
14. Høyeste komplikasjonsgrad
15. Perioperativ 30-dagers dødelighet
16. Dato sist sett
17. Dato for gjentakelse
18. Dato for innledende cytoreduksjon og HIPEC
19. Dødsdato (hvis aktuelt)

Dataene som samles inn vil deretter bli analysert for å fastslå om det er noen signifikante forskjeller mellom variablene samlet inn fra hvert datasett. Dette vil primært bli utført av prosjektstatistikeren ved hjelp av programvaren STATA 14.

Trinn 2 – Identifisering av kilder til variasjon Det andre trinnet vil fokusere på reproduserbarhet og utforske kilder til variabilitet innenfor og mellom observatører. Prosedyren for denne fasen vil delvis være avhengig av funnene fra analysen på slutten av trinn 1. Hovedfokuset vil imidlertid være på vurdering av intraoperativ stadie [nemlig Peritoneal Cancer Index (PCI) score] - det beste tilgjengelige instrumentet for å stratifisere case-mix.

Dette stadiet av denne studien involverer intraoperative fotografier og videoer av intraabdominale tumoravsetninger hos pasienter som gjennomgår cytoreduktiv kirurgi for peritoneale metastaser av kolorektal opprinnelse. Fotografiene og videoene vil bli tatt på en systematisk måte gjennom 13 soner, ved hjelp av et internasjonalt anerkjent rutenett, for å utlede score på pasientnivå for svulstbelastningen. Den eneste risikoen for pasienter er ca. 15 minutter ekstra bedøvelsestid. Studien krever 12 pasienter med fullstendige registreringer av alle 13 soner - det anslås at opptil 25 pasienter kan trenge samtykke for å utlede et komplett komplement av 12 sett. Disse personene vil samtykke til å delta i studien. Poengsummene vil bli knyttet til andre kliniske, patologiske og bildediagnostiske data på pasientnivå.

Pasientidentifikasjon og rekrutteringsprosess Pasienter vil først bli identifisert på det ukentlige multidisiplinære teammøtet i kolorektalt team av kolorektalkonsulenten som overvåker studien. De utvalgte pasientene vil senere bli kontaktet av et kjernemedlem av det kliniske teamet under deres pre-op klinikkbesøk for å delta i studien. Et pasientinformasjonsark vil bli utlevert til dem minst 24 timer før de er pålagt å samtykke til studien. Denne vil inneholde alle detaljene i studien og angi at deltakelse er frivillig. Det vil også være detaljer om hvordan du kan trekke deg fra studiet hvis det er ønskelig.

Når alle nødvendige fotografier og videoer er samlet inn, vil de bli importert til en sikker database og brukt til å lage en elektronisk undersøkelse for kolorektale kirurger basert i Storbritannia og internasjonalt. Hver kirurg vil få tilsendt en lenke til undersøkelsen der de først vil se en velkomstside som informerer dem om prosessen.

De vil deretter fortsette å se et sett med videoer tatt ved starten av en operasjon og deretter bedt om å vurdere hvordan de ville scoret PCI. Når de har lagt inn en poengsum mellom 0 og 39, vil de gå videre til å se fotografiene/videoene som er tatt etter at cytoreduksjonen er utført og vurdere hvordan de vil rangere CC-skåren (CC0, CC1, CC2 eller CC3). De vil deretter fortsette å gjøre det samme for de resterende prosedyrene. Rekkefølgen prosedyrene vises i vil bli randomisert for å redusere eventuell skåringsskjevhet. Når alle nødvendige konsulenter har fullført undersøkelsen, vil poengsummene trekkes ut og analyseres for variasjon mellom observatører.

Trinn 3 - Utvikling av prøvemanual for å standardisere variasjon Neste trinn i studien er å bruke Delphi-metoden for å sende ut en modifisert versjon av det elektroniske spørreskjemaet over en rekke runder. Resultatene fra det første spørreskjemaet som ble sendt ut i trinn 2 vil bli analysert for å finne ut hvilke regioner som hadde enighet fra mindre enn 70 % av deltakerne.

Undersøkelsen vil deretter bli omfordelt med et sett med forklaringer og definisjoner som tar sikte på å få deltakerne til å konvergere på samme ("riktige") poengsum. I tillegg vil hvert svar vise prosentandelen av deltakerne som valgte hver poengsum i forrige runde. Dersom det fortsatt er regioner med et avtalenivå på mindre enn 70 %, vil det foretas ytterligere runder med ytterligere definisjoner basert på tilbakemeldingene som er mottatt inntil alle regioner har nådd nødvendig enighetsnivå.

Trinn 4 - Testing av prøvemanualen Den siste fasen av prosjektet vil være å teste troverdigheten til prøvemanualen satt sammen i trinn 3. Workshopen som finner sted i trinn 3 vil innebære en diskusjon av nøyaktig hvilke komponenter i prøvemanualen som skal revideres. Denne revisjonen vil finne sted i løpet av de siste tre månedene av prosjektet og vil bruke de samme databasene fra første fase av studien. I tillegg vil poengsummen til PCI- og CC-poengsummene bli revurdert ved å bruke de samme bildene og videoene som ble tatt i trinn 2 av studien for å se om det har vært noen standardisering i poengsummen siden manualen ble distribuert.

Resultatene fra denne revisjonen vil bli sendt til teamene for kolorektalkirurgi ved alle involverte sentre, og vil om nødvendig fremheve alle områder av prøvehåndboken som ikke ser ut til å bli fulgt.

På slutten av trinn 1, 2 og 3 vil de innsamlede dataene bli analysert av prosjektstatistikeren. STATA 14-programvaren vil bli brukt til å sammenligne baseline og matchede egenskaper mellom pasienter behandlet ved The Christie NHS FT og Hampshire Hospitals NHS Foundation Trust. Dette vil gjøres ved å bruke standardtester for kontinuerlige variabler (henholdsvis Kruskal-Wallis og Wilcoxon signed-rank tester) og kategoriske variabler (henholdsvis χ² og McNemar tester).

Resultatene fra personalspørreskjemaet vil også bli brukt til å undersøke variabilitet mellom og innenfor observatør.