Udvikling af en IDEAL ramme til standardisering af cytoreduktiv kirurgi for kolorektale peritoneale metastaser (IDEAL-PM)

2010 National Institute Center for Excellence (NICE) IGP331-vejledning anerkendte, at der er tilstrækkelig evidens (hovedsageligt fra ikke-randomiserede komparative undersøgelser) for, at cytoreduktionskirurgi (CRS) efterfulgt af hypertermisk intraoperativ peritoneal kemoterapi (HIPEC) hos udvalgte patienter med peritoneale metastaser af kolorektal oprindelse (PMCR), forbedrer overlevelse sammenlignet med systemisk kemoterapi, nuværende standardbehandling. Vejledningen anerkendte, at denne intervention er forbundet med betydelig morbiditet og dødelighed, og derfor bør den leveres med særlige ordninger for klinisk styring, samtykke og forskning og omfatte forsøg.

I Storbritannien, med 37.000 nye kolorektale cancere om året, er der anslået 1000 til 2000 patienter, der kan drage fordel af denne intervention. Der er i øjeblikket to behandlingscentre (Manchester og Basingstoke), med yderligere nye centre i Birmingham og Dublin, der begynder at rulle ud for at imødekomme dette udækkede behov.

Der er kun et publiceret randomiseret forsøg på dette område, som nu hovedsageligt er historisk (2003). Der er et lille antal igangværende forsøg, men disse er små og har stødt på forskellige tidlige problemer, som kan opsummeres som følger:

(i) Stor variation i behandlingsprocessen, således at der har været ubalancer mellem armene i nøgleprognostiske komponenter (såsom forskelligt case-mix mellem armene); og

(ii) Stor variation af de rapporterede behandlingsrelaterede resultater, således at det er uklart, om resultaterne kan generaliseres til andre centre.

Der er potentielt to brede kilder til denne variation:

(i) Stor variation i klinisk praksis (ii) Dårligt reproducerbare metoder til registrering af nøgleprognostiske faktorer og resultater

Med den 'nye bølge' af nye behandlingscentre for peritoneal tumor (PT) på tværs af Storbritannien og Irland er der muligheder for at integrere fase III-forsøg i dette kliniske netværk - deraf tidspunktet for denne undersøgelse. I de seneste 12 måneder har der været to møder (Basingstoke: april 2014; december 2014), der skitserer rammerne for udvikling af nye PT-behandlingscentre, sammenlignet med de etablerede referencecentre (Manchester og Basingstoke). Disse møder har stærkt støttet den parallelle udvikling af et integreret PT-forskningsnetværk.

Det overordnede formål med denne undersøgelse er at udvikle en robust og reproducerbar ramme til at udføre et fase III-forsøg med patienter med PMCR egnet til CRS med eller uden HIPEC. Da CRS med HIPEC er en kompleks multi-komponent intervention, vil denne dagsorden blive behandlet ved hjælp af principperne i IDEAL (Idea, Development, Evaluation, Assessment & Long-term study) rammen.

Fase 1 - Dokumentation af variation mellem centre For første fase af undersøgelsen vil 200 kvalificerede patienter blive identificeret fra potentielle databaser placeret på The Christie NHS Foundation Trust og Hampshire Hospitals NHS Foundation Trust. I begge tilfælde vil de udtrukne data blive udtrukket fra allerede eksisterende databaser og vil være fuldstændig anonymiseret, og forskerholdet vil på intet tidspunkt se nogen patientidentificerbar information. De anonymiserede data vil blive indtastet i et adgangskodebeskyttet Microsoft Excel-regneark og sendt med en sikker NHS Mail-konto til studiekoordinatoren.

For at undersøge variationen mellem centrene vil efterforskerne indsamle følgende 19 kernevariable fra 100 patienter fra hver trust:

1. Alder på operationstidspunktet
2. Køn
3. WHO præstationsstatus
4. Primær vs sekundær kirurgi
5. Tidligere kemoterapi - Hvis Ja - kur, dato og dosis
6. Nodalstatus ved diagnose og tidspunkt eller operation
7. HIPEC-regime anvendt
8. Primært tumorsted
9. Krav til blodtransfusion
10. Driftens varighed
11. Peritoneal cancer indeks (PCI Score)
12. Cytoreduktion fuldstændighedsscore
13. Stomitype
14. Højeste komplikationsgrad
15. Perioperativ 30-dages mortalitet
16. Dato sidst set
17. Dato for gentagelse
18. Dato for indledende cytoreduktion og HIPEC
19. Dødsdato (hvis relevant)

De indsamlede data vil derefter blive analyseret for at fastslå, om der er nogen signifikante forskelle mellem variablerne indsamlet fra hvert datasæt. Dette vil primært blive udført af projektstatistikeren ved hjælp af STATA 14 software.

Fase 2 - Identifikation af kilder til variabilitet Anden fase vil fokusere på reproducerbarhed og udforske inden for og mellem observatørkilder til variabilitet. Proceduren for denne fase vil delvist være afhængig af resultaterne fra analysen i slutningen af ​​fase 1. Imidlertid vil hovedfokus være på vurderingen af ​​intraoperativ stadieinddeling [nemlig Peritoneal Cancer Index (PCI) score] - det bedst tilgængelige instrument til at stratificere case-mix.

Denne fase af denne undersøgelse involverer intraoperative fotografier og videoer af intra-abdominale tumoraflejringer hos patienter, der gennemgår cytoreduktiv kirurgi for peritoneale metastaser af kolorektal oprindelse. Fotografierne og videoerne vil blive taget på en systematisk måde gennem 13 zoner, ved hjælp af et internationalt anerkendt gitter, for at udlede scorer på patientniveau af tumorbyrden. Den eneste risiko for patienter er cirka 15 minutters ekstra bedøvelsestid. Undersøgelsen kræver 12 patienter med fuldstændige registreringer af alle 13 zoner - det anslås, at op til 25 patienter muligvis skal have samtykke for at udlede et komplet komplement på 12 sæt. Disse personer vil give samtykke til at deltage i undersøgelsen. Resultaterne vil blive forbundet med andre kliniske, patologiske og billeddiagnostiske data på patientniveau.

Patientidentifikation og rekrutteringsproces Patienterne vil først blive identificeret på det ugentlige møde med det multidisciplinære team i kolorektalt team af den kolorektale konsulent, der overvåger undersøgelsen. De udvalgte patienter vil senere blive kontaktet af et kernemedlem af det kliniske team under deres pre-op klinikbesøg for at deltage i undersøgelsen. Et patientinformationsblad vil blive udleveret til dem mindst 24 timer før de skal give samtykke til undersøgelsen. Dette vil indeholde alle detaljer om undersøgelsen og angive, at deltagelse er frivillig. Der vil også være detaljer om, hvordan man trækker sig fra undersøgelsen, hvis det ønskes.

Når alle de nødvendige fotografier og videoer er blevet indsamlet, vil de blive importeret til en sikker database og brugt til at oprette en elektronisk undersøgelse for kolorektale kirurger baseret i Storbritannien og internationalt. Hver kirurg vil få tilsendt et link til undersøgelsen, hvor de først vil se en velkomstside, der informerer dem om processen.

De vil derefter fortsætte med at se et sæt videoer taget ved starten af ​​en operation og derefter bedt om at vurdere, hvordan de ville score PCI. Når de har indtastet en score mellem 0 og 39, vil de så gå videre til at se de fotografier/videoer, der er taget efter cytoreduktionen er blevet udført og vurdere, hvordan de ville vurdere CC-score (CC0, CC1, CC2 eller CC3). De vil derefter fortsætte med at gøre det samme for de resterende procedurer. Den rækkefølge, som procedurerne vises i, vil blive randomiseret for at reducere eventuel scoringsbias. Når alle påkrævede konsulenter har gennemført undersøgelsen, vil resultaterne blive udtrukket og analyseret for inter-observatør variation.

Trin 3 - Udvikling af forsøgsmanual til at standardisere variation. Næste trin i undersøgelsen er at bruge Delphi-metoden til at udsende en ændret version af det elektroniske spørgeskema over en række runder. Resultaterne fra det indledende spørgeskema udsendt i fase 2 vil blive analyseret for at fastslå, hvilke regioner der havde enighed fra mindre end 70 % af deltagerne.

Undersøgelsen vil derefter blive omfordelt med et sæt forklaringer og definitioner, som har til formål at få deltagerne til at konvergere på den samme ("korrekte") score. Derudover vil hvert svar vise procentdelen af ​​deltagere, der valgte hver score i den foregående runde. Såfremt der fortsat er regioner med et overenskomstniveau på under 70 %, vil der blive gennemført yderligere runder med yderligere definitioner baseret på den modtagne tilbagemelding, indtil alle regioner har nået det nødvendige enighedsniveau.

Fase 4 - Afprøvning af prøvemanualen Den sidste fase af projektet vil være at teste troværdigheden af ​​prøvemanualen, der er samlet i fase 3. Workshoppen, der finder sted i trin 3, vil involvere en diskussion af, præcis hvilke komponenter i forsøgsmanualen, der skal auditeres. Denne revision vil finde sted i løbet af de sidste tre måneder af projektet og vil bruge de samme databaser fra første fase af undersøgelsen. Derudover vil pointgivningen af ​​PCI- og CC-scores blive revurderet ved hjælp af de samme billeder og videoer, som blev optaget i fase 2 af undersøgelsen, for at se, om der har været nogen standardisering i scoringen, siden manualen blev distribueret.

Resultaterne fra denne audit vil blive sendt til kolorektalkirurgi-teamene på alle involverede centre og vil om nødvendigt fremhæve alle områder i forsøgsmanualen, som ikke ser ud til at blive overholdt.

I slutningen af ​​trin 1, 2 og 3 vil de indsamlede data blive analyseret af projektstatistikeren. STATA 14-softwaren vil blive brugt til at sammenligne baseline og matchede karakteristika mellem patienter behandlet på The Christie NHS FT og Hampshire Hospitals NHS Foundation Trust. Dette vil blive gjort ved at bruge standardtests for kontinuerte variable (henholdsvis Kruskal-Wallis og Wilcoxon signed-rank test) og kategoriske variable (henholdsvis χ² og McNemar test).

Resultaterne fra personalespørgeskemaet vil også blive brugt til at undersøge variabilitet mellem og inden for observatør.