Vývoj IDEÁLNÍHO rámce pro standardizaci cytoredukční chirurgie pro kolorektální peritoneální metastázy (IDEAL-PM)

Pokyny IGP331 National Institute Center for Excellence (NICE) z roku 2010 uznaly, že existuje dostatek důkazů (hlavně z nerandomizovaných srovnávacích studií), že cytoredukční chirurgie (CRS) následovaná hypertermickou intraoperační peritoneální chemoterapií (HIPEC) u vybraných pacientů s peritoneálními metastázami kolorektálního původu (PMCR), zlepšuje přežití ve srovnání se systémovou chemoterapií, současnou standardní péčí. Pokyny uznávají, že tato intervence je spojena se značnou morbiditou a mortalitou, a proto by měla být poskytnuta se zvláštními opatřeními pro klinické řízení, souhlas a výzkum a měla by zahrnovat studie.

Ve Spojeném království s 37 000 novými kolorektálními karcinomy ročně existuje odhadem 1 000 až 2 000 pacientů, kteří mohou mít prospěch z této intervence. V současné době existují dvě léčebná centra (Manchester a Basingstoke), přičemž další nová centra v Birminghamu a Dublinu se začínají zavádět, aby uspokojila tuto nenaplněnou potřebu.

V této oblasti existuje pouze jedna publikovaná randomizovaná studie, která je nyní převážně historická (2003). Existuje malý počet probíhajících zkoušek, ale tyto jsou malého rozsahu a setkaly se s různými počátečními problémy, které lze shrnout takto:

(i) Velké rozdíly v léčebném procesu, takže došlo k nerovnováze mezi pažemi v klíčových prognostických složkách (jako je rozdílná kombinace případů mezi pažemi); a

(ii) Široká variabilita hlášených výsledků souvisejících s léčbou, takže není jasné, zda lze výsledky zobecnit na jiná centra.

Potenciálně existují dva široké zdroje této variability:

(i) Široké rozdíly v klinické praxi (ii) Špatně reprodukovatelné metody zaznamenávání klíčových prognostických faktorů a výsledků

S „novou vlnou“ vznikajících center pro léčbu peritoneálních nádorů (PT) ve Spojeném království a Irsku existují příležitosti k integraci studií fáze III do této klinické sítě – proto je načasování této studie. V posledních 12 měsících se uskutečnila dvě setkání (Basingstoke: duben 2014; prosinec 2014), na nichž byly nastíněny rámce pro rozvoj nových center pro léčbu PT, porovnávané se zavedenými referenčními centry (Manchester a Basingstoke). Tato setkání silně podpořila paralelní rozvoj integrované výzkumné sítě veřejné dopravy.

Zastřešujícím cílem této studie je vyvinout robustní a reprodukovatelný rámec pro provedení studie fáze III u pacientů s PMCR vhodnou pro CRS s HIPEC nebo bez něj. Protože CRS s HIPEC je komplexní vícesložková intervence, bude tato agenda řešena pomocí principů rámce IDEAL (Idea, Development, Evaluation, Assessment & Long term study).

Fáze 1 – Dokumentace variability mezi centry V první fázi studie bude identifikováno 200 vhodných pacientů z prospektivních databází umístěných v The Christie NHS Foundation Trust a Hampshire Hospitals NHS Foundation Trust. V obou případech budou extrahovaná data extrahována z již existujících databází a budou plně anonymizována a výzkumný tým v žádném okamžiku neuvidí žádné informace umožňující identifikaci pacienta. Anonymizovaná data budou vložena do tabulky Microsoft Excel chráněná heslem a odeslána pomocí zabezpečeného poštovního účtu NHS koordinátorovi studie.

Aby vyšetřovatelé prozkoumali variabilitu mezi centry, shromáždí následujících 19 základních proměnných od 100 pacientů z každé důvěry:

1. Věk v době operace
2. Rod
3. Stav výkonnosti WHO
4. Primární versus sekundární chirurgie
5. Předchozí chemoterapie – Pokud ano – režim, datum a dávka
6. Stav uzlin v době diagnózy a času nebo operace
7. Použitý režim HIPEC
8. Primární místo nádoru
9. Požadavky na krevní transfuzi
10. Doba provozu
11. Peritoneální index rakoviny (PCI skóre)
12. Skóre úplnosti cytoredukce
13. Typ stomie
14. Nejvyšší stupeň komplikací
15. Peroperační 30denní mortalita
16. Datum poslední shlédnutí
17. Datum opakování
18. Datum počáteční cytoredukce a HIPEC
19. Datum úmrtí (pokud existuje)

Shromážděná data budou poté analyzována, aby se zjistilo, zda existují nějaké významné rozdíly mezi proměnnými shromážděnými z každého souboru dat. To bude primárně provádět statistik projektu pomocí softwaru STATA 14.

Fáze 2 – Identifikace zdrojů variability Druhá fáze se zaměří na reprodukovatelnost a prozkoumá zdroje variability v rámci pozorovatelů a mezi nimi. Postup pro tuto fázi bude částečně záviset na zjištěních z analýzy na konci fáze 1. Hlavní důraz však bude kladen na hodnocení intraoperačního stagingu [jmenovitě skóre indexu peritoneální rakoviny (PCI)] – nejlepšího dostupného nástroje pro stratifikaci směsi případů.

Tato fáze této studie zahrnuje intraoperační fotografie a videa intraabdominálních nádorových depozit u pacientů podstupujících cytoredukční operaci pro peritoneální metastázy kolorektálního původu. Fotografie a videa budou pořizovány systematickým způsobem prostřednictvím 13 zón s použitím mezinárodně uznávané mřížky, aby bylo možné odvodit skóre zátěže nádoru na úrovni pacienta. Jediným rizikem pro pacienty je přibližně 15 minut dodatečného času na anestezii. Studie vyžaduje 12 pacientů s kompletními záznamy všech 13 zón – odhaduje se, že až 25 pacientů může potřebovat souhlas k odvození plného souboru 12 sad. Tyto osoby budou souhlasit s účastí ve studii. Skóre bude spojeno s dalšími klinickými, patologickými a zobrazovacími údaji na úrovni pacienta.

Proces identifikace a náboru pacientů Pacienti budou nejprve identifikováni na týdenním setkání kolorektálního multidisciplinárního týmu kolorektálním konzultantem, který na studii dohlíží. Vybraní pacienti budou později osloveni hlavním členem klinického týmu během jejich návštěvy předoperační kliniky, aby se zúčastnili studie. Informační list pacienta jim bude předán nejméně 24 hodin předtím, než budou požádáni o souhlas se studií. Ten bude obsahovat všechny podrobnosti o studii a bude uvedeno, že účast je dobrovolná. Budou zde také podrobnosti o tom, jak v případě potřeby ze studie odstoupit.

Jakmile budou shromážděny všechny požadované fotografie a videa, budou importovány do zabezpečené databáze a použity k vytvoření elektronického průzkumu pro kolorektální chirurgy se sídlem ve Spojeném království a mezinárodně. Každému chirurgovi bude zaslán odkaz na průzkum, kde si nejprve prohlédne uvítací stránku informující o průběhu.

Poté si prohlédnou sadu videí pořízených na začátku operace a poté budou požádáni, aby zhodnotili, jak by dosáhli skóre PCI. Jakmile zadají skóre mezi 0 a 39, přejdou k prohlížení fotografií/videí pořízených po provedení cytoredukce a zhodnotí, jak by ohodnotili skóre CC (CC0, CC1, CC2 nebo CC3). Poté provedou totéž pro zbývající postupy. Pořadí, ve kterém se postupy objeví, bude náhodně vybráno, aby se snížilo případné zkreslení skóre. Jakmile všichni požadovaní konzultanti dokončí průzkum, skóre budou extrahována a analyzována pro variace mezi pozorovateli.

Fáze 3 – Vývoj zkušební příručky pro standardizaci variace Další fází studie je využití metody Delphi k rozeslání upravené verze elektronického dotazníku v několika kolech. Výsledky z počátečního dotazníku zaslaného ve fázi 2 budou analyzovány, aby se zjistilo, které regiony souhlasily s méně než 70 % účastníků.

Průzkum bude poté znovu distribuován se sadou vysvětlení a definic, jejichž cílem bude, aby účastníci dosáhli stejného („správného“) skóre. Každá odpověď navíc zobrazí procento účastníků, kteří vybrali každé skóre v předchozím kole. Pokud budou i nadále existovat regiony s úrovní shody nižší než 70 %, proběhnou další kola s dalšími definicemi na základě obdržené zpětné vazby, dokud všechny regiony nedosáhnou požadované úrovně shody.

Fáze 4 – Testování zkušební příručky Poslední fází projektu bude testování věrnosti zkušební příručky sestavené ve 3. fázi. Workshop, který se koná ve 3. etapě, bude zahrnovat diskusi o tom, které komponenty zkušební příručky mají být auditovány. Tento audit bude probíhat během posledních tří měsíců projektu a bude využívat stejné databáze z první fáze studie. Kromě toho bude hodnocení skóre PCI a CC přehodnoceno pomocí stejných obrázků a videí pořízených ve fázi 2 studie, aby se zjistilo, zda od distribuce příručky došlo ke standardizaci hodnocení.

Výsledky tohoto auditu budou zaslány týmům kolorektální chirurgie ve všech zúčastněných centrech a v případě potřeby zdůrazní všechny oblasti příručky ke studii, které se nezdají být dodržovány.

Na konci etapy 1, 2 a 3 budou shromážděná data analyzována statistikem projektu. Software STATA 14 bude použit k porovnání výchozích a odpovídajících charakteristik mezi pacienty léčenými v The Christie NHS FT a Hampshire Hospitals NHS Foundation Trust. To bude provedeno pomocí standardních testů pro spojité proměnné (Kruskal-Wallisovy a Wilcoxonovy testy se znaménkem) a kategorické proměnné (χ² a McNemarovy testy, v tomto pořadí).

Výsledky z dotazníku zaměstnanců budou také použity ke zkoumání variability mezi pozorovateli a v rámci pozorovatelů.