結腸直腸腹膜転移に対する細胞縮小手術を標準化するための IDEAL フレームワークの開発 (IDEAL-PM)

2010 年の国立研究所センター フォー エクセレンス (NICE) IGP331 ガイダンスは、腹膜転移を有する選択された患者において、細胞減少手術 (CRS) に続いて温熱術中腹膜化学療法 (HIPEC) が行われたという十分な証拠 (主に非ランダム化比較研究から) があることを認識しました。結腸直腸起源（PMCR）は、現在の標準治療である全身化学療法と比較して生存率を改善します。 このガイダンスは、この介入がかなりの罹患率と死亡率に関連していることを認識しており、したがって、臨床ガバナンス、同意、および研究のための特別な取り決めとともに実施し、試験を含める必要があります。

英国では、年間 37,000 の新しい結腸直腸癌があり、この介入の恩恵を受ける可能性のある患者は推定 1,000 から 2,000 人です。 現在、2 つの治療センター (マンチェスターとベイジングストーク) があり、バーミンガムとダブリンに新しいセンターが追加され、この満たされていないニーズを満たすために展開され始めています。

この分野で発表されたランダム化試験は 1 つだけで、現在は主に歴史的なものです (2003 年)。 少数の進行中の試験がありますが、これらは小規模であり、次のように要約できるさまざまな初期の問題に遭遇しています。

(i) 主要な予後要素にアーム間の不均衡が存在するような、治療プロセスの広範な変動 (アーム間の異なるケースミックスなど);と

(ii) 報告された治療関連のアウトカムには大きなばらつきがあり、結果が他のセンターに一般化できるかどうかが不明である。

この変動性には、次の 2 つの大きな原因が考えられます。

(i) 臨床診療における大きなばらつき (ii) 重要な予後因子と転帰を記録する再現性の低い方法

英国とアイルランドの腹膜腫瘍 (PT) 治療センターの「新しい波」により、第 III 相試験をこの臨床ネットワークに統合する機会があるため、この研究のタイミングが決まりました。 過去 12 か月間に 2 回の会議 (ベイジングストーク: 2014 年 4 月、2014 年 12 月) が開催され、新しい PT 治療センターを開発するための枠組みが概説され、確立された参照センター (マンチェスターとベイジングストーク) と比較されました。 これらの会議は、統合された PT 研究ネットワークの並行開発を強力にサポートしてきました。

この研究の最も重要な目的は、HIPEC の有無にかかわらず CRS に適した PMCR 患者で第 III 相試験を実施するための、堅牢で再現可能なフレームワークを開発することです。 CRS with HIPEC は複雑な多要素介入であるため、このアジェンダは IDEAL (アイデア、開発、評価、評価、長期研究) フレームワークの原則を使用して対処されます。

第 1 段階 - 施設間のばらつきの記録 研究の第 1 段階では、クリスティ NHS 財団トラストとハンプシャー病院 NHS 財団トラストにある将来のデータベースから 200 人の適格な患者が特定されます。 どちらの場合も、抽出されたデータは既存のデータベースから抽出され、完全に匿名化され、研究チームが患者を特定できる情報を見ることはありません。 匿名化されたデータは、パスワードで保護された Microsoft Excel スプレッドシートに入力され、安全な NHS メール アカウントを使用して研究コーディネーターに送信されます。

施設間の変動性を調査するために、調査員は各トラストから 100 人の患者から次の 19 のコア変数を収集します。

1. 手術時の年齢
2. 性別
3. WHOのパフォーマンスステータス
4. 一次手術と二次手術
5. 以前の化学療法 - はいの場合 - レジメン、日付および用量
6. 診断時および手術時または手術時のリンパ節の状態
7. 使用した HIPEC レジメン
8. 原発腫瘍部位
9. 輸血の要件
10. 運用期間
11. 腹膜がん指数（PCIスコア）
12. 細胞減少完全性スコア
13. ストーマの種類
14. 最高の合併症グレード
15. 周術期 30 日死亡率
16. 最後に見た日
17. 再発日
18. 最初の細胞減少および HIPEC の日付
19. 死亡日（該当する場合）

収集されたデータは、各データセットから収集された変数間に有意差があるかどうかを確認するために分析されます。 これは、主にプロジェクトの統計担当者が、STATA 14 ソフトウェアを使用して実行します。

第 2 段階 - 変動性の原因の特定 第 2 段階では、再現性に焦点を当て、観察者内および観察者間の変動性の原因を調査します。 この段階の手順は、段階 1 の最後の分析結果に部分的に依存します。 ただし、主な焦点は、手術中の病期分類 [つまり、腹膜がん指数 (PCI) スコア] の評価に置かれます。

この研究のこの段階では、結腸直腸由来の腹膜転移に対する細胞減少手術を受ける患者の腹腔内腫瘍沈着物の手術中の写真とビデオが含まれます。 写真とビデオは、国際的に認められたグリッドを使用して 13 のゾーンを通じて体系的に撮影され、腫瘍の負担に関する患者レベルのスコアを導き出します。 患者への唯一のリスクは、約 15 分の追加の麻酔時間です。 この研究では、13 ゾーンすべてを完全に記録した 12 人の患者が必要です。12 セットの完全な補完を得るには、最大 25 人の患者の同意が必要になると推定されています。 これらの個人は、研究に参加することに同意します。 スコアは、他の患者レベルの臨床、病理学、および画像データとリンクされます。

患者の識別および募集プロセス 患者は、最初に、研究を監督する結腸直腸コンサルタントによる毎週の結腸直腸多分野チーム会議で識別されます。 選択された患者は、手術前の診療所訪問中に臨床チームの中心メンバーからアプローチされ、研究に参加します。 研究に同意する必要がある少なくとも24時間前に、患者情報シートが渡されます。 これには、研究のすべての詳細が含まれ、参加は任意であることが示されます。 必要に応じて研究を中止する方法についての詳細も記載されています。

必要な写真とビデオがすべて収集されると、それらは安全なデータベースにインポートされ、英国内および国際的に拠点を置く結腸直腸外科医向けの電子調査の作成に使用されます。 各外科医には調査へのリンクが送信され、最初にプロセスを知らせるウェルカム ページが表示されます。

次に、手術の開始時に撮影された一連のビデオを表示し、PCI のスコアを評価するよう求めます。 0 から 39 までのスコアを入力したら、細胞減少が行われた後に撮影した写真/ビデオを表示し、CC スコア (CC0、CC1、CC2、または CC3) をどのように評価するかを評価します。 その後、残りの手順についても同じことを行います。 手順が表示される順序は、スコアの偏りを減らすためにランダム化されます。 必要なすべてのコンサルタントが調査を完了すると、スコアが抽出され、観察者間の変動が分析されます。

ステージ 3 - バリエーションを標準化するためのトライアル マニュアルの開発 研究の次のステージは、Delphi メソッドを利用して、電子アンケートの修正版を何度も送信することです。 ステージ 2 で送信された最初のアンケートの結果を分析して、参加者の 70% 未満の同意を得た地域を特定します。

その後、調査は一連の説明と定義とともに再配布され、参加者が同じ (「正しい」) スコアに収束することを目的としています。 さらに、各回答には、前のラウンドで各スコアを選択した参加者の割合が表示されます。 同意レベルが 70% 未満の地域が引き続き存在する場合、すべての地域が必要な同意レベルに達するまで、受け取ったフィードバックに基づいてさらなる定義を使用して追加のラウンドが行われます。

ステージ 4 - トライアル マニュアルのテスト プロジェクトの最終ステージは、ステージ 3 で組み立てられたトライアル マニュアルの忠実度をテストすることです。 ステージ 3 で行われるワークショップでは、トライアル マニュアルのどのコンポーネントを監査するかについての議論が含まれます。 この監査は、プロジェクトの最後の 3 か月間に行われ、調査の最初の段階と同じデータベースが使用されます。 さらに、マニュアルが配布されてからスコアリングに標準化があったかどうかを確認するために、調査のステージ 2 でキャプチャされた同じ画像とビデオを使用して、PCI および CC スコアのスコアリングが再評価されます。

この監査の結果は、関連するすべてのセンターの結腸直腸手術チームに送信され、必要に応じて、遵守されていないように見える治験マニュアルの領域が強調されます。

ステージ 1、2、および 3 の終わりに、収集されたデータはプロジェクトの統計学者によって分析されます。 STATA 14 ソフトウェアは、クリスティ NHS FT とハンプシャー病院 NHS 財団トラストで治療を受けた患者のベースラインと一致する特徴を比較するために使用されます。 これは、連続変数 (それぞれ Kruskal-Wallis および Wilcoxon 符号順位検定) およびカテゴリ変数 (それぞれ χ² および McNemar 検定) の標準検定を使用して行われます。

スタッフアンケートの結果は、観察者間および観察者内の変動性を調査するためにも使用されます。