IDEÁLIS keretrendszer kidolgozása a kolorektális peritoneális metasztázisok citoreduktív sebészetének szabványosítására (IDEAL-PM)

A National Institute for Excellence Center (NICE) 2010-es IGP331-es útmutatása elismerte, hogy elegendő bizonyíték áll rendelkezésre (főleg nem randomizált összehasonlító vizsgálatokból) arra vonatkozóan, hogy a citoredukciós műtétet (CRS), majd hipertermiás intraoperatív peritoneális kemoterápiát (HIPEC) követik, kiválasztott, peritoneális metasztázisokkal rendelkező betegeknél. kolorektális eredetű (PMCR), javítja a túlélést a szisztémás kemoterápiához képest, a jelenlegi standard ellátáshoz. Az iránymutatás elismerte, hogy ez a beavatkozás jelentős morbiditással és mortalitással jár, és ennek megfelelően a klinikai irányításra, a beleegyezésre és a kutatásra vonatkozó különleges rendelkezésekkel kell végrehajtani, és kísérleteket is magában kell foglalni.

Az Egyesült Királyságban évente 37 000 új vastag- és végbélrák esetén becslések szerint 1000-2000 beteg részesülhet ebből a beavatkozásból. Jelenleg két kezelőközpont működik (Manchester és Basingstoke), és további új központok indulnak ki Birminghamben és Dublinban, hogy kielégítsék ezt a kielégítetlen igényt.

Ezen a területen egyetlen közzétett randomizált vizsgálat létezik, amely ma már főleg történelmi jellegű (2003). Kevés folyamatban lévő kísérlet van, de ezek kis léptékűek, és különböző korai problémákkal találkoztak, amelyek a következőkben foglalhatók össze:

(i) A kezelési folyamatban nagy eltérések mutatkoznak, így a fő prognosztikai összetevők között egyensúlyhiány áll fenn a karok között (például a karok között eltérő esetelegy); és

(ii) A jelentett, kezeléssel összefüggő kimenetelek nagy változatossága, így nem világos, hogy az eredmények általánosíthatók-e más központokra.

Ennek a változatosságnak két nagy forrása lehet:

(i) Nagy eltérések a klinikai gyakorlatban (ii) A kulcsfontosságú prognosztikai tényezők és eredmények rögzítésének rosszul reprodukálható módszerei

Az Egyesült Királyságban és Írországban feltörekvő peritoneális tumor (PT) kezelőközpontok „új hullámával” lehetőség nyílik a III. fázisú vizsgálatok integrálására ebbe a klinikai hálózatba – ebből adódott a tanulmány időzítése. Az elmúlt 12 hónapban két találkozóra került sor (Basingstoke: 2014 áprilisa; 2014 decembere), amelyek felvázolták az új PT kezelőközpontok fejlesztésének kereteit, összehasonlítva a létrehozott referenciaközpontokkal (Manchester és Basingstoke). Ezek a találkozók erőteljesen támogatták egy integrált PT kutatási hálózat párhuzamos fejlesztését.

Ennek a tanulmánynak az átfogó célja egy robusztus és reprodukálható keretrendszer kidolgozása, amelyben III. fázisú vizsgálatot lehet végezni olyan betegeknél, akiknél a PMCR alkalmas CRS-re HIPEC-vel vagy anélkül. Mivel a CRS és a HIPEC egy összetett, többkomponensű beavatkozás, ezt a napirendet az IDEAL (Ötlet, Fejlesztés, Értékelés, Értékelés és Hosszú távú tanulmány) keretrendszer elvei alapján kezelik.

1. szakasz – A központok közötti variabilitás dokumentálása A vizsgálat első szakaszában 200 alkalmas beteget azonosítanak a The Christie NHS Foundation Trust és a Hampshire Hospitals NHS Foundation Trust leendő adatbázisaiból. Mindkét esetben a kinyert adatokat a már meglévő adatbázisokból nyerik ki, és teljesen anonimizálják, és a kutatócsoport soha nem lát semmilyen betegazonosításra alkalmas információt. Az anonimizált adatok egy jelszóval védett Microsoft Excel táblázatba kerülnek, és biztonságos NHS Mail fiókon keresztül elküldésre kerülnek a vizsgálati koordinátornak.

A központok közötti variabilitás vizsgálatához a vizsgálók a következő 19 fő változót gyűjtik össze 100 betegtől minden egyes bizalmi csoportból:

1. Életkor a működés időpontjában
2. Nem
3. WHO teljesítmény állapota
4. Elsődleges vs másodlagos sebészet
5. Korábbi kemoterápia – Ha igen – kezelési rend, dátum és adag
6. Csomópont állapota a diagnózis és a műtét időpontjában
7. HIPEC-sémát alkalmaztak
8. Elsődleges daganat helye
9. Vérátömlesztési követelmények
10. A működés időtartama
11. Peritoneális rák index (PCI Score)
12. A citoredukció teljességi pontszáma
13. Sztóma típusa
14. Legmagasabb komplikációs fokozat
15. Perioperatív 30 napos mortalitás
16. Utolsó látogatás dátuma
17. Megismétlődés dátuma
18. A kezdeti citoredukció és a HIPEC dátuma
19. Halálozás dátuma (ha van)

Az összegyűjtött adatokat ezután elemzik annak megállapítására, hogy vannak-e jelentős eltérések az egyes adatkészletekből gyűjtött változók között. Ezt elsősorban a projekt statisztikusa fogja elvégezni a STATA 14 szoftverrel.

2. szakasz – A változékonyság forrásainak azonosítása A második szakasz a reprodukálhatóságra, valamint a megfigyelőkön belüli és a megfigyelők közötti variabilitási források feltárására összpontosít. Ennek a szakasznak az eljárása részben az 1. szakasz végén végzett elemzés eredményeitől függ. A fő hangsúly azonban az intraoperatív staging [nevezetesen a peritoneális rákindex (PCI) pontszám] értékelésén lesz – ez a legjobb rendelkezésre álló eszköz az eset-mix rétegzésére.

A vizsgálat ezen szakasza intraoperatív fényképeket és videókat foglal magában az intraabdominalis tumorlerakódásokról olyan betegeknél, akik citoreduktív műtéten esnek át kolorektális eredetű peritoneális metasztázisok miatt. A fényképek és videók szisztematikus módon, 13 zónán keresztül készülnek, egy nemzetközileg elismert rács segítségével, hogy betegszintű pontszámokat kapjanak a daganatos megterhelésről. A betegek egyetlen kockázata a körülbelül 15 perc további érzéstelenítési idő. A vizsgálathoz 12 betegre van szükség, mind a 13 zónáról teljes felvétellel – a becslések szerint akár 25 beteg beleegyezésére is szükség lehet a 12 szett teljes kiegészítésének levezetéséhez. Ezek a személyek beleegyeznek, hogy részt vegyenek a vizsgálatban. A pontszámokat más betegszintű klinikai, patológiai és képalkotó adatokhoz kapcsolják.

Betegazonosítás és toborzás folyamata A betegeket először a heti vastagbél- és végbéldiszciplináris csoporttalálkozón azonosítja a vizsgálatot felügyelő kolorektális tanácsadó. A kiválasztott betegeket később a klinikai csapat egyik törzstagja keresi fel a műtét előtti klinikai látogatásuk során, hogy részt vegyenek a vizsgálatban. A betegtájékoztatót legalább 24 órával azelőtt átadják nekik, hogy beleegyezniük kell a vizsgálatba. Ez tartalmazza a tanulmány összes részletét, és kijelenti, hogy a részvétel önkéntes. Arról is lesz szó, hogy kívánság szerint hogyan lehet visszalépni a vizsgálatból.

Miután az összes szükséges fényképet és videót összegyűjtötték, azokat egy biztonságos adatbázisba importálják, és elektronikus felmérés készítésére használják fel az Egyesült Királyságon belüli és nemzetközi kolorektális sebészek számára. Minden sebész kap egy linket a felméréshez, ahol először megtekinti az üdvözlő oldalt, amely tájékoztatja őket a folyamatról.

Ezután megtekintik a művelet kezdetén készült videókat, majd felkérik őket, hogy értékeljék, hogyan értékelnék a PCI-t. Miután beírták a 0 és 39 közötti pontszámot, megtekintik a citoredukció után készült fényképeket/videókat, és felmérik, hogyan értékelnék a CC pontszámot (CC0, CC1, CC2 vagy CC3). Ezután ugyanezt teszik a többi eljárásnál. Az eljárások megjelenési sorrendje véletlenszerű lesz a pontozási torzítás csökkentése érdekében. Miután az összes szükséges tanácsadó elvégezte a felmérést, a pontszámokat kivonják és elemzik a megfigyelők közötti eltérések szempontjából.

3. szakasz – Próbakézikönyv kidolgozása a variációk szabványosítására A tanulmány következő szakasza a Delphi módszer alkalmazása az elektronikus kérdőív módosított változatának több körön keresztül történő kiküldésére. A 2. szakaszban kiküldött kezdeti kérdőív eredményeit elemzik annak megállapítására, hogy mely régiókban értett egyet a résztvevők kevesebb mint 70%-a.

A felmérést ezután magyarázatokkal és definíciókkal osztják szét, amelyek célja, hogy a résztvevők ugyanazon ("helyes") pontszámon konvergáljanak. Ezen túlmenően minden válasz megjeleníti azon résztvevők százalékos arányát, akik az előző fordulóban kiválasztották az egyes pontszámokat. Ha továbbra is vannak olyan régiók, ahol a megállapodási szint 70%-nál kisebb, további körökre kerül sor a beérkezett visszajelzések alapján további definíciókkal, amíg minden régió el nem éri a szükséges egyetértési szintet.

4. szakasz – A próbakönyv tesztelése A projekt utolsó szakasza a 3. szakaszban összeállított próba kézikönyv hűségének tesztelése lesz. A 3. szakaszban zajló workshop során megvitatják, hogy a próbakönyv pontosan mely összetevőit kell auditálni. Erre az auditra a projekt utolsó három hónapjában kerül sor, és ugyanazokat az adatbázisokat fogja használni, mint a tanulmány első szakaszában. Ezen túlmenően a PCI és CC pontszámok pontozását újraértékelik a vizsgálat 2. szakaszában rögzített képek és videók alapján, hogy kiderüljön, történt-e szabványosítás a pontozásban a kézikönyv terjesztése óta.

Az ellenőrzés eredményeit elküldik az összes érintett központ vastag- és végbélsebészeti csoportjainak, és szükség esetén kiemelik a vizsgálati kézikönyv azon területeit, amelyekről úgy tűnik, hogy nem tartják be.

Az 1., 2. és 3. szakasz végén az összegyűjtött adatokat a projekt statisztikusa elemzi. A STATA 14 szoftvert a The Christie NHS FT és a Hampshire Hospitals NHS Foundation Trust által kezelt betegek kiindulási és egyező jellemzőinek összehasonlítására fogják használni. Ezt a folyamatos változókra (Kruskal-Wallis és Wilcoxon előjeles rangú tesztek) és kategorikus változókra (χ², illetve McNemar tesztek) vonatkozó szabványos tesztek segítségével kell megtenni.

A személyzeti kérdőív eredményeit a megfigyelők közötti és a megfigyelőkön belüli változékonyság vizsgálatára is felhasználják.