Sviluppo di un framework IDEAL per standardizzare la chirurgia citoriduttiva per le metastasi peritoneali colorettali (IDEAL-PM)

La guida IGP331 del National Institute Center for Excellence (NICE) del 2010 ha riconosciuto che esistono prove sufficienti (principalmente da studi comparativi non randomizzati) che la chirurgia di citoriduzione (CRS) seguita da chemioterapia peritoneale intraoperatoria ipertermica (HIPEC), in pazienti selezionati con metastasi peritoneali di origine colorettale (PMCR), migliora la sopravvivenza rispetto alla chemioterapia sistemica, attuale cura standard. La guida ha riconosciuto che questo intervento è associato a una considerevole morbilità e mortalità e, di conseguenza, dovrebbe essere fornito con accordi speciali per la governance clinica, il consenso e la ricerca e includere studi clinici.

Nel Regno Unito, con 37.000 nuovi tumori del colon-retto all'anno, ci sono circa 1000-2000 pazienti che potrebbero beneficiare di questo intervento. Attualmente ci sono due centri di trattamento (Manchester e Basingstoke), con ulteriori nuovi centri a Birmingham e Dublino che iniziano a essere aperti per soddisfare questa esigenza insoddisfatta.

C'è un solo studio randomizzato pubblicato in questo campo, che ora è principalmente storico (2003). C'è un piccolo numero di studi in corso, ma questi sono su piccola scala e hanno incontrato vari problemi iniziali, che possono essere riassunti come segue:

(i) Ampia variazione nel processo di trattamento, tale che ci sono stati squilibri tra i bracci nelle componenti prognostiche chiave (come un diverso case mix tra i bracci); E

(ii) Ampia variazione dei risultati correlati al trattamento riportati, tale che non è chiaro se i risultati siano generalizzabili ad altri centri.

Ci sono potenzialmente due ampie fonti di questa variabilità:

(i) Ampia variazione nella pratica clinica (ii) Metodi scarsamente riproducibili per la registrazione dei principali fattori prognostici e dei risultati

Con la "nuova ondata" di centri di trattamento del tumore peritoneale (PT) emergenti, nel Regno Unito e in Irlanda, ci sono opportunità per integrare gli studi di fase III in questa rete clinica - da qui la tempistica di questo studio. Negli ultimi 12 mesi, ci sono stati due incontri (Basingstoke: aprile 2014; dicembre 2014) che hanno delineato le strutture su cui sviluppare nuovi centri di trattamento del PT, confrontati con i centri di riferimento consolidati (Manchester e Basingstoke). Questi incontri hanno fortemente sostenuto lo sviluppo parallelo di una rete di ricerca integrata di PT.

L'obiettivo generale di questo studio è sviluppare un quadro robusto e riproducibile in cui intraprendere uno studio di fase III in pazienti con PMCR adatti per CRS con o senza HIPEC. Poiché il CRS con HIPEC è un complesso intervento multicomponente, questo programma sarà affrontato utilizzando i principi del quadro IDEAL (Idea, Development, Evaluation, Assessment & Long term study).

Fase 1 - Documentazione della variabilità tra i centri Per la prima fase dello studio, 200 pazienti idonei saranno identificati da database prospettici situati presso il Christie NHS Foundation Trust e l'Hampshire Hospitals NHS Foundation Trust. In entrambi i casi, i dati estratti verranno estratti da database preesistenti e saranno completamente resi anonimi e in nessun momento il team di ricerca vedrà alcuna informazione identificabile del paziente. I dati resi anonimi verranno inseriti in un foglio di calcolo Microsoft Excel protetto da password e inviati utilizzando un account di posta NHS sicuro al coordinatore dello studio.

Per indagare sulla variabilità tra i centri, i ricercatori raccoglieranno le seguenti 19 variabili fondamentali da 100 pazienti di ciascuna fiducia:

1. Età al momento dell'operazione
2. Genere
3. Stato delle prestazioni dell'OMS
4. Chirurgia primaria vs secondaria
5. Chemioterapia precedente - Se sì - regime, data e dose
6. Stato linfonodale alla diagnosi e al momento dell'intervento chirurgico
7. Regime HIPEC utilizzato
8. Sito del tumore primario
9. Requisiti per trasfusioni di sangue
10. Durata dell'operazione
11. Indice del cancro peritoneale (punteggio PCI)
12. Punteggio di completezza della citoriduzione
13. Tipo di stomia
14. Grado di complicanze più elevato
15. Mortalità peri-operatoria a 30 giorni
16. Data ultimo accesso
17. Data di ricorrenza
18. Data di citoriduzione iniziale e HIPEC
19. Data di morte (se applicabile)

I dati raccolti verranno quindi analizzati per stabilire se vi sono differenze significative tra le variabili raccolte da ciascun set di dati. Ciò sarà svolto principalmente dallo statistico del progetto utilizzando il software STATA 14.

Fase 2 - Identificazione delle fonti di variabilità La seconda fase si concentrerà sulla riproducibilità ed esplorerà le fonti di variabilità all'interno e tra gli osservatori. La procedura per questa fase dipenderà in parte dai risultati dell'analisi alla fine della fase 1. Tuttavia, l'obiettivo principale sarà la valutazione della stadiazione intraoperatoria [vale a dire il punteggio PCI (Peritoneal Cancer Index)] - il miglior strumento disponibile per stratificare il case-mix.

Questa fase di questo studio prevede fotografie e video intraoperatori di depositi tumorali intra-addominali in pazienti sottoposti a chirurgia citoriduttiva per metastasi peritoneali di origine colorettale. Le fotografie e i video saranno presi in modo sistematico attraverso 13 zone, utilizzando una griglia riconosciuta a livello internazionale, per ricavare punteggi a livello di paziente del carico del tumore. L'unico rischio per i pazienti è di circa 15 minuti in più di anestesia. Lo studio richiede 12 pazienti con registrazioni complete di tutte le 13 zone - si stima che potrebbe essere necessario acconsentire fino a 25 pazienti per derivare una serie completa di 12 set. Queste persone acconsentiranno a partecipare allo studio. I punteggi saranno collegati ad altri dati clinici, patologici e di imaging a livello di paziente.

Identificazione dei pazienti e processo di reclutamento I pazienti saranno inizialmente identificati durante la riunione settimanale del team multidisciplinare colorettale dal consulente colorettale che supervisiona lo studio. I pazienti selezionati verranno successivamente contattati da un membro centrale del team clinico durante la loro visita clinica preoperatoria per partecipare allo studio. Una scheda informativa del paziente verrà consegnata loro almeno 24 ore prima che venga loro richiesto il consenso per lo studio. Questo conterrà tutti i dettagli dello studio e dichiarerà che la partecipazione è volontaria. Ci saranno anche dettagli su come ritirarsi dallo studio se lo si desidera.

Una volta raccolte tutte le fotografie e i video richiesti, verranno importati in un database sicuro e utilizzati per creare un sondaggio elettronico per i chirurghi colorettali con sede nel Regno Unito e a livello internazionale. Ad ogni chirurgo verrà inviato un collegamento al sondaggio in cui visualizzerà prima una pagina di benvenuto che lo informa del processo.

Procederanno quindi a visualizzare una serie di video girati all'inizio di un'operazione e poi chiesto di valutare come avrebbero valutato il PCI. Dopo aver inserito un punteggio compreso tra 0 e 39, passeranno a visualizzare le fotografie/i video ripresi dopo che la citoriduzione è stata eseguita e valuteranno come valuterebbero il punteggio CC (CC0, CC1, CC2 o CC3). Continueranno quindi a fare lo stesso per le restanti procedure. L'ordine in cui appaiono le procedure sarà randomizzato al fine di ridurre eventuali errori di punteggio. Una volta che tutti i consulenti richiesti avranno completato il sondaggio, i punteggi verranno estratti e analizzati per la variazione tra osservatori.

Fase 3 - Sviluppo del manuale di prova per standardizzare la variazione La fase successiva dello studio consiste nell'utilizzare il metodo Delphi per inviare una versione modificata del questionario elettronico in una serie di cicli. I risultati del questionario iniziale inviato nella fase 2 saranno analizzati per stabilire quali regioni hanno ottenuto l'accordo da meno del 70% dei partecipanti.

Il sondaggio verrà quindi ridistribuito con una serie di spiegazioni e definizioni che mireranno a far convergere i partecipanti sullo stesso punteggio ("corretto"). Inoltre, ogni risposta visualizzerà la percentuale di partecipanti che hanno selezionato ciascun punteggio nel round precedente. Se continuano ad esserci regioni con un livello di accordo inferiore al 70%, si terranno tornate aggiuntive con ulteriori definizioni basate sul feedback ricevuto fino a quando tutte le regioni non avranno raggiunto il livello di accordo richiesto.

Fase 4 - Test del manuale di prova La fase finale del progetto sarà quella di testare la fedeltà del manuale di prova assemblato nella fase 3. Il seminario che si svolge nella fase 3 comporterà una discussione su quali componenti esatti del manuale di sperimentazione debbano essere verificati. Questo audit si svolgerà durante gli ultimi tre mesi del progetto e utilizzerà gli stessi database della prima fase dello studio. Inoltre, il punteggio dei punteggi PCI e CC sarà rivalutato utilizzando le stesse immagini e video catturati nella fase 2 dello studio per vedere se c'è stata una standardizzazione nel punteggio da quando il manuale è stato distribuito.

I risultati di questo audit saranno inviati ai team di chirurgia colorettale di tutti i centri coinvolti e, se necessario, evidenzieranno eventuali aree del manuale di sperimentazione che non sembrano essere rispettate.

Al termine delle fasi 1, 2 e 3 i dati raccolti saranno analizzati dallo statistico del progetto. Il software STATA 14 verrà utilizzato per confrontare le caratteristiche di base e corrispondenti tra i pazienti trattati presso il Christie NHS FT e l'Hampshire Hospitals NHS Foundation Trust. Ciò sarà fatto utilizzando test standard per variabili continue (test di Kruskal-Wallis e Wilcoxon, rispettivamente) e variabili categoriali (rispettivamente test χ² e McNemar).

I risultati del questionario del personale saranno utilizzati anche per indagare la variabilità tra e all'interno dell'osservatore.