Développement d'un cadre IDEAL pour standardiser la chirurgie cytoréductive pour les métastases péritonéales colorectales (IDEAL-PM)

Les directives IGP331 du National Institute for Excellence (NICE) de 2010 ont reconnu qu'il existe suffisamment de preuves (principalement issues d'études comparatives non randomisées) que la chirurgie de cytoréduction (CRS) suivie d'une chimiothérapie péritonéale hyperthermique peropératoire (CHIP), chez certains patients présentant des métastases péritonéales de d'origine colorectale (PMCR), améliore la survie par rapport à la chimiothérapie systémique, traitement standard actuel. Les directives reconnaissaient que cette intervention est associée à une morbidité et une mortalité considérables et, par conséquent, devrait être dispensée avec des dispositions spéciales pour la gouvernance clinique, le consentement et la recherche, et inclure des essais.

Au Royaume-Uni, avec 37 000 nouveaux cancers colorectaux par an, on estime que 1 000 à 2 000 patients pourraient bénéficier de cette intervention. Il existe actuellement deux centres de traitement (Manchester et Basingstoke), et de nouveaux centres supplémentaires à Birmingham et à Dublin commencent à se déployer pour répondre à ce besoin non satisfait.

Il n'y a qu'un seul essai randomisé publié dans ce domaine, qui est maintenant principalement historique (2003). Il existe un petit nombre d'essais en cours, mais ceux-ci sont à petite échelle et ont rencontré divers problèmes précoces, qui peuvent être résumés comme suit :

(i) Grande variation dans le processus de traitement, de sorte qu'il y a eu des déséquilibres entre les bras dans les composants pronostiques clés (tels que différents mélanges de cas entre les bras) ; et

(ii) Grande variation des résultats rapportés liés au traitement, de sorte qu'il n'est pas clair si les résultats sont généralisables à d'autres centres.

Il existe potentiellement deux grandes sources de cette variabilité :

(i) Grande variation dans la pratique clinique (ii) Méthodes peu reproductibles d'enregistrement des principaux facteurs pronostiques et résultats

Avec la « nouvelle vague » de centres de traitement des tumeurs péritonéales (PT) émergents, à travers le Royaume-Uni et l'Irlande, il existe des opportunités d'intégrer des essais de phase III dans ce réseau clinique - d'où le calendrier de cette étude. Au cours des 12 derniers mois, il y a eu deux réunions (Basingstoke : avril 2014 ; décembre 2014) décrivant les cadres sur lesquels développer de nouveaux centres de traitement PT, comparés aux centres de référence établis (Manchester et Basingstoke). Ces réunions ont fortement soutenu le développement parallèle d'un réseau intégré de recherche en PT.

L'objectif principal de cette étude est de développer un cadre robuste et reproductible dans lequel entreprendre un essai de phase III chez des patients atteints de PMCR convenant au SRC avec ou sans HIPEC. Étant donné que CRS avec HIPEC est une intervention complexe à plusieurs composantes, ce programme sera abordé en utilisant les principes du cadre IDEAL (Idée, Développement, Évaluation, Évaluation et Étude à long terme).

Étape 1 - Documenter la variabilité entre les centres Pour la première étape de l'étude, 200 patients éligibles seront identifiés à partir de bases de données prospectives situées au Christie NHS Foundation Trust et au Hampshire Hospitals NHS Foundation Trust. Dans les deux cas, les données extraites seront extraites de bases de données préexistantes et seront entièrement anonymisées et à aucun moment l'équipe de recherche ne verra d'informations permettant d'identifier le patient. Les données anonymisées seront saisies dans une feuille de calcul Microsoft Excel protégée par un mot de passe et envoyées à l'aide d'un compte sécurisé NHS Mail au coordinateur de l'étude.

Pour étudier la variabilité entre les centres, les enquêteurs recueilleront les 19 variables de base suivantes auprès de 100 patients de chaque fiducie :

1. Âge au moment de l'opération
2. Genre
3. Statut de performance de l'OMS
4. Chirurgie primaire vs secondaire
5. Chimiothérapie antérieure - Si oui - régime, date et dose
6. Statut ganglionnaire au diagnostic et au moment de la chirurgie
7. Régime HIPEC utilisé
8. Site tumoral primaire
9. Exigences en matière de transfusion sanguine
10. Durée de fonctionnement
11. Indice de cancer péritonéal (Score PCI)
12. Score de complétude de la cytoréduction
13. Type de stomie
14. Grade de complication le plus élevé
15. Mortalité péri-opératoire à 30 jours
16. Date de la dernière visite
17. Date de récurrence
18. Date de la cytoréduction initiale et HIPEC
19. Date du décès (le cas échéant)

Les données recueillies seront ensuite analysées pour déterminer s'il existe des différences significatives entre les variables recueillies à partir de chaque ensemble de données. Cela sera principalement effectué par le statisticien du projet à l'aide du logiciel STATA 14.

Étape 2 - Identifier les sources de variabilité La deuxième étape se concentrera sur la reproductibilité et explorera les sources de variabilité intra- et inter-observateurs. La procédure de cette étape dépendra en partie des résultats de l'analyse à la fin de l'étape 1. Cependant, l'accent sera mis principalement sur l'évaluation de la stadification peropératoire [à savoir le score de l'indice du cancer péritonéal (ICP)] - le meilleur instrument disponible pour stratifier le groupe de cas.

Cette étape de cette étude implique des photographies et des vidéos peropératoires de dépôts tumoraux intra-abdominaux chez des patients subissant une chirurgie de cytoréduction pour des métastases péritonéales d'origine colorectale. Les photographies et les vidéos seront prises de manière systématique à travers 13 zones, en utilisant une grille internationalement reconnue, pour dériver des scores au niveau du patient du fardeau de la tumeur. Le seul risque pour les patients est d'environ 15 minutes de temps d'anesthésie supplémentaire. L'étude nécessite 12 patients avec des enregistrements complets de toutes les 13 zones - on estime que jusqu'à 25 patients pourraient avoir besoin d'être consentis pour dériver un complément complet de 12 séries. Ces personnes consentiront à participer à l'étude. Les scores seront liés à d'autres données cliniques, pathologiques et d'imagerie au niveau du patient.

Processus d'identification et de recrutement des patients Les patients seront d'abord identifiés lors de la réunion hebdomadaire de l'équipe multidisciplinaire colorectale par le consultant colorectal supervisant l'étude. Les patients sélectionnés seront ensuite approchés par un membre principal de l'équipe clinique lors de leur visite préopératoire à la clinique pour participer à l'étude. Une fiche d'information patient leur sera remise au moins 24 heures avant qu'il ne leur soit demandé de consentir à l'étude. Celui-ci contiendra tous les détails de l'étude et indiquera que la participation est volontaire. Il y aura également des détails sur la façon de se retirer de l'étude si vous le souhaitez.

Une fois que toutes les photographies et vidéos requises ont été collectées, elles seront importées dans une base de données sécurisée et utilisées pour créer une enquête électronique pour les chirurgiens colorectaux basés au Royaume-Uni et à l'étranger. Chaque chirurgien recevra un lien vers l'enquête où il verra d'abord une page d'accueil l'informant du processus.

Ils procéderont ensuite à la visualisation d'un ensemble de vidéos prises au début d'une opération, puis invités à évaluer comment ils marqueraient le PCI. Une fois qu'ils ont saisi un score compris entre 0 et 39, ils visionneront ensuite les photos/vidéos prises après la réalisation de la cytoréduction et évalueront comment ils évalueraient le score CC (CC0, CC1, CC2 ou CC3). Ils feront ensuite de même pour les procédures restantes. L'ordre dans lequel les procédures apparaissent sera randomisé afin de réduire tout biais de notation. Une fois que tous les consultants requis ont terminé l'enquête, les scores seront extraits et analysés pour la variation inter-observateurs.

Étape 3 - Élaboration d'un manuel d'essai pour standardiser la variation La prochaine étape de l'étude consiste à utiliser la méthode Delphi pour envoyer une version modifiée du questionnaire électronique sur un certain nombre de tours. Les résultats du questionnaire initial envoyé à l'étape 2 seront analysés pour déterminer quelles régions ont obtenu l'accord de moins de 70 % des participants.

L'enquête sera ensuite redistribuée avec un ensemble d'explications et de définitions qui viseront à faire converger les participants vers le même score ("correct"). De plus, chaque réponse affichera le pourcentage de participants qui ont sélectionné chaque score au tour précédent. S'il continue d'y avoir des régions avec un niveau d'accord inférieur à 70 %, des rondes supplémentaires auront lieu avec d'autres définitions basées sur les commentaires reçus jusqu'à ce que toutes les régions aient atteint le niveau d'accord requis.

Étape 4 - Test du manuel d'essai L'étape finale du projet consistera à tester la fidélité du manuel d'essai assemblé à l'étape 3. L'atelier qui se déroule à l'étape 3 impliquera une discussion sur les composants exacts du manuel d'essai qui doivent être audités. Cet audit aura lieu au cours des trois derniers mois du projet et utilisera les mêmes bases de données de la première étape de l'étude. De plus, la notation des scores PCI et CC sera réévaluée à l'aide des mêmes images et vidéos capturées à l'étape 2 de l'étude pour voir s'il y a eu une normalisation dans la notation depuis la distribution du manuel.

Les résultats de cet audit seront envoyés aux équipes de chirurgie colorectale de tous les centres concernés et, si nécessaire, mettront en évidence les zones du manuel d'essai qui ne semblent pas être respectées.

A la fin des étapes 1, 2 et 3 les données collectées seront analysées par le statisticien du projet. Le logiciel STATA 14 sera utilisé pour comparer les caractéristiques de base et appariées entre les patients traités au Christie NHS FT et au Hampshire Hospitals NHS Foundation Trust. Cela sera fait en utilisant des tests standard pour les variables continues (tests de rang signé de Kruskal-Wallis et Wilcoxon, respectivement) et les variables catégorielles (tests χ² et McNemar, respectivement).

Les résultats du questionnaire du personnel seront également utilisés pour étudier la variabilité inter et intra-observateur.