Opracowanie IDEALNYCH ram do standaryzacji chirurgii cytoredukcyjnej w przypadku przerzutów do otrzewnej jelita grubego (IDEAL-PM)

W wytycznych IGP331 National Institute Center for Excellence (NICE) z 2010 r. uznano, że istnieją wystarczające dowody (głównie pochodzące z nierandomizowanych badań porównawczych), że operacja cytoredukcji (CRS), po której następuje hipertermiczna śródoperacyjna chemioterapia otrzewnowa (HIPEC), u wybranych pacjentów z przerzutami do otrzewnej pochodzenia jelita grubego (PMCR), poprawia przeżywalność w porównaniu z chemioterapią systemową, obecny standard opieki. Wytyczne uznają, że ta interwencja wiąże się ze znaczną chorobowością i śmiertelnością, a zatem powinna być przeprowadzana ze specjalnymi ustaleniami dotyczącymi zarządzania klinicznego, zgody i badań oraz obejmować próby.

Szacuje się, że w Wielkiej Brytanii, gdzie rocznie pojawia się 37 000 nowych przypadków raka jelita grubego, około 1000 do 2000 pacjentów może odnieść korzyści z tej interwencji. Obecnie istnieją dwa ośrodki leczenia (Manchester i Basingstoke), a dodatkowe nowe ośrodki w Birmingham i Dublinie zaczynają się rozwijać, aby zaspokoić tę niezaspokojoną potrzebę.

Istnieje tylko jedno opublikowane randomizowane badanie w tej dziedzinie, które obecnie ma głównie charakter historyczny (2003). Istnieje niewielka liczba trwających prób, ale są one na małą skalę i napotkały różne wczesne problemy, które można podsumować w następujący sposób:

(i) Szerokie zróżnicowanie w procesie leczenia, takie jak brak równowagi między ramionami w kluczowych komponentach prognostycznych (takich jak różny zestaw przypadków między ramionami); I

(ii) Szerokie zróżnicowanie zgłoszonych wyników związanych z leczeniem, tak że nie jest jasne, czy wyniki można uogólnić na inne ośrodki.

Istnieją potencjalnie dwa szerokie źródła tej zmienności:

(i) Duże zróżnicowanie w praktyce klinicznej (ii) Słabo odtwarzalne metody rejestrowania kluczowych czynników prognostycznych i wyników

Wraz z „nową falą” pojawiających się ośrodków leczenia guza otrzewnej (PT) w Wielkiej Brytanii i Irlandii, istnieją możliwości zintegrowania badań fazy III z tą siecią kliniczną – stąd też czas przeprowadzenia tego badania. W ciągu ostatnich 12 miesięcy odbyły się dwa spotkania (Basingstoke: kwiecień 2014 r.; grudzień 2014 r.) przedstawiające ramy rozwoju nowych ośrodków leczenia PT, porównane z uznanymi ośrodkami referencyjnymi (Manchester i Basingstoke). Spotkania te silnie wspierały równoległy rozwój zintegrowanej sieci badawczej PT.

Nadrzędnym celem tego badania jest opracowanie solidnych i powtarzalnych ram, w których można przeprowadzić badanie III fazy u pacjentów z PMCR odpowiednich do CRS z HIPEC lub bez. Ponieważ CRS z HIPEC jest złożoną, wieloskładnikową interwencją, ten program zostanie uwzględniony przy użyciu zasad ram IDEAL (pomysł, rozwój, ocena, ocena i badanie długoterminowe).

Etap 1 — Dokumentowanie zmienności między ośrodkami W pierwszym etapie badania zostanie zidentyfikowanych 200 kwalifikujących się pacjentów z prospektywnych baz danych zlokalizowanych w funduszu Christie NHS Foundation Trust i Hampshire Hospitals NHS Foundation Trust. W obu przypadkach wyodrębnione dane zostaną wyodrębnione z wcześniej istniejących baz danych i zostaną w pełni zanonimizowane, a zespół badawczy w żadnym momencie nie zobaczy żadnych informacji umożliwiających identyfikację pacjenta. Zanonimizowane dane zostaną wprowadzone do chronionego hasłem arkusza kalkulacyjnego Microsoft Excel i wysłane za pomocą bezpiecznego konta pocztowego NHS do koordynatora badania.

Aby zbadać zmienność między ośrodkami, badacze zbiorą następujące 19 głównych zmiennych od 100 pacjentów z każdego trustu:

1. Wiek w momencie operacji
2. Płeć
3. Stan wydajności WHO
4. Chirurgia pierwotna kontra wtórna
5. Poprzednia chemioterapia - Jeśli tak - schemat, data i dawka
6. Stan węzłów chłonnych w momencie diagnozy i czasu lub operacji
7. Stosowany schemat HIPEC
8. Pierwotne miejsce guza
9. Wymagania dotyczące transfuzji krwi
10. Czas trwania operacji
11. Wskaźnik raka otrzewnej (PCI Score)
12. Ocena kompletności cytoredukcji
13. Rodzaj stomii
14. Najwyższy stopień komplikacji
15. Śmiertelność okołooperacyjna w ciągu 30 dni
16. Data ostatniego spotkania
17. Data ponownego wystąpienia
18. Data wstępnej cytoredukcji i HIPEC
19. Data śmierci (jeśli dotyczy)

Zebrane dane zostaną następnie przeanalizowane w celu ustalenia, czy istnieją jakiekolwiek znaczące różnice między zmiennymi zebranymi z każdego zestawu danych. Będzie to przede wszystkim wykonywane przez statystyka projektu przy użyciu oprogramowania STATA 14.

Etap 2 — identyfikacja źródeł zmienności Drugi etap skupi się na odtwarzalności i zbadaniu źródeł zmienności wewnątrz i między obserwatorami. Procedura dla tego etapu będzie częściowo uzależniona od wyników analizy przeprowadzonej na zakończenie etapu 1. Jednak główny nacisk zostanie położony na ocenę stopnia zaawansowania śródoperacyjnego [tj. wskaźnika raka otrzewnej (PCI)] – najlepszego dostępnego narzędzia do stratyfikacji mieszanki przypadków.

Ten etap badania obejmuje zdjęcia i filmy śródoperacyjne złogów guza w jamie brzusznej u pacjentów poddawanych zabiegom cytoredukcyjnym z powodu przerzutów do otrzewnej pochodzenia jelita grubego. Zdjęcia i filmy będą wykonywane w systematyczny sposób w 13 strefach, przy użyciu uznanej na całym świecie siatki, w celu uzyskania oceny obciążenia nowotworem na poziomie pacjenta. Jedynym ryzykiem dla pacjentów jest około 15 minut dodatkowego czasu znieczulenia. Badanie wymaga 12 pacjentów z pełnymi zapisami wszystkich 13 stref – szacuje się, że może być wymagana zgoda do 25 pacjentów na uzyskanie pełnego zestawu 12 zestawów. Osoby te wyrażą zgodę na udział w badaniu. Wyniki zostaną połączone z innymi danymi klinicznymi, patologicznymi i obrazowymi na poziomie pacjenta.

Proces identyfikacji i rekrutacji pacjentów Pacjenci zostaną najpierw zidentyfikowani na cotygodniowym spotkaniu Zespołu Wielodyscyplinarnego jelita grubego przez konsultanta ds. jelita grubego nadzorującego badanie. Wybrani pacjenci zostaną później poproszeni przez głównego członka zespołu klinicznego podczas ich wizyty w klinice przed operacją o udział w badaniu. Karta informacyjna pacjenta zostanie im wręczona co najmniej 24 godziny przed wyrażeniem zgody na badanie. Będzie ono zawierało wszystkie szczegóły badania i informację, że udział w nim jest dobrowolny. Podane zostaną również szczegółowe informacje na temat wycofania się z badania, jeśli sobie tego zażyczysz.

Po zebraniu wszystkich wymaganych zdjęć i filmów zostaną one zaimportowane do bezpiecznej bazy danych i wykorzystane do stworzenia elektronicznej ankiety dla chirurgów jelita grubego z Wielkiej Brytanii i zagranicy. Każdy chirurg otrzyma link do ankiety, gdzie najpierw zobaczy stronę powitalną informującą o procesie.

Następnie obejrzą zestaw filmów nagranych na początku operacji, a następnie zostaną poproszeni o ocenę, w jaki sposób oceniliby PCI. Po wprowadzeniu wyniku od 0 do 39, przejdą do przeglądania zdjęć/filmów zrobionych po wykonaniu cytoredukcji i ocenią, jak oceniliby wynik CC (CC0, CC1, CC2 lub CC3). Następnie zrobią to samo dla pozostałych procedur. Kolejność, w jakiej pojawią się procedury, zostanie wybrana losowo w celu zmniejszenia błędu punktacji. Gdy wszyscy wymagani konsultanci wypełnią ankietę, wyniki zostaną wyodrębnione i przeanalizowane pod kątem zmienności między obserwatorami.

Etap 3 - Opracowanie podręcznika próbnego w celu standaryzacji zmienności Kolejnym etapem badania jest wykorzystanie metody Delphi do rozsyłania zmodyfikowanej wersji kwestionariusza elektronicznego w kilku rundach. Wyniki wstępnego kwestionariusza rozesłanego na etapie 2 zostaną przeanalizowane w celu ustalenia, które regiony uzyskały zgodę mniej niż 70% uczestników.

Ankieta zostanie następnie ponownie rozesłana wraz z zestawem wyjaśnień i definicji, które będą miały na celu uzyskanie przez uczestników tego samego („poprawnego”) wyniku. Ponadto przy każdej odpowiedzi zostanie wyświetlony odsetek uczestników, którzy wybrali dany wynik w poprzedniej rundzie. Jeśli nadal będą istnieć regiony, w których poziom porozumienia jest niższy niż 70%, odbędą się dodatkowe rundy z dalszymi definicjami w oparciu o otrzymane informacje zwrotne, aż wszystkie regiony osiągną wymagany poziom porozumienia.

Etap 4 - Testowanie podręcznika próbnego Ostatnim etapem projektu będzie sprawdzenie wierności podręcznika próbnego złożonego w etapie 3. Warsztaty, które odbywają się w etapie 3, będą obejmowały omówienie, które dokładnie elementy podręcznika próbnego mają zostać poddane audytowi. Audyt ten odbędzie się w ciągu ostatnich trzech miesięcy trwania projektu i będzie korzystał z tych samych baz danych z pierwszego etapu badania. Ponadto punktacja wyników PCI i CC zostanie ponownie oceniona przy użyciu tych samych zdjęć i filmów zarejestrowanych na etapie 2 badania, aby sprawdzić, czy nastąpiła jakakolwiek standaryzacja punktacji od czasu rozpowszechnienia podręcznika.

Wyniki tego audytu zostaną przesłane do zespołów zajmujących się chirurgią jelita grubego we wszystkich zaangażowanych ośrodkach iw razie potrzeby uwidocznią wszelkie obszary instrukcji badania, które wydają się nie być przestrzegane.

Na koniec etapu 1, 2 i 3 zebrane dane zostaną przeanalizowane przez statystyka projektu. Oprogramowanie STATA 14 zostanie użyte do porównania wyjściowych i dopasowanych charakterystyk pacjentów leczonych w Christie NHS FT i Hampshire Hospitals NHS Foundation Trust. Zostanie to wykonane przy użyciu standardowych testów dla zmiennych ciągłych (odpowiednio testy rang ze znakiem Kruskala-Wallisa i Wilcoxona) oraz zmiennych kategorycznych (odpowiednio testy χ² i McNemara).

Wyniki kwestionariusza personelu zostaną również wykorzystane do zbadania zmienności między obserwatorami i wewnątrz nich.