Utveckling av ett IDEALt ramverk för att standardisera cytoreduktiv kirurgi för kolorektala peritoneala metastaser (IDEAL-PM)

2010 National Institute Center for Excellence (NICE) IGP331 vägledning erkände att det finns tillräckliga bevis (främst från icke-randomiserade jämförande studier) för att cytoreduktionskirurgi (CRS) följt av hypertermisk intraoperativ peritoneal kemoterapi (HIPEC), hos utvalda patienter med peritoneala metastaser av kolorektalt ursprung (PMCR), förbättrar överlevnaden jämfört med systemisk kemoterapi, nuvarande standardvård. Vägledningen erkände att denna intervention är förknippad med avsevärd sjuklighet och dödlighet, och bör följaktligen levereras med särskilda arrangemang för klinisk styrning, samtycke och forskning, och inkluderar prövningar.

I Storbritannien, med 37 000 nya kolorektalcancer per år, finns det uppskattningsvis 1 000 till 2 000 patienter som kan dra nytta av denna intervention. Det finns för närvarande två behandlingscenter (Manchester och Basingstoke), med ytterligare nya centra i Birmingham och Dublin som börjar rulla ut för att möta detta otillfredsställda behov.

Det finns bara en publicerad randomiserad studie inom detta område, som nu huvudsakligen är historisk (2003). Det finns ett litet antal pågående försök, men dessa är småskaliga och har stött på olika tidiga problem, som kan sammanfattas enligt följande:

(i) Stor variation i behandlingsprocessen, så att det har förekommit obalanser mellan armarna i viktiga prognostiska komponenter (som olika fallmix mellan armarna); och

(ii) Stor variation av de rapporterade behandlingsrelaterade resultaten, så att det är oklart om resultaten är generaliserbara till andra centra.

Det finns potentiellt två breda källor till denna variation:

(i) Stor variation i klinisk praxis (ii) Dåligt reproducerbara metoder för att registrera viktiga prognostiska faktorer och resultat

Med den "nya vågen" av framväxande behandlingscentra för peritoneala tumörer (PT) över hela Storbritannien och Irland, finns det möjligheter att integrera fas III-studier i detta kliniska nätverk - därav tidpunkten för denna studie. Under de senaste 12 månaderna har det hållits två möten (Basingstoke: april 2014; december 2014) som beskriver ramarna för att utveckla nya PT-behandlingscenter, jämförda med de etablerade referenscentra (Manchester och Basingstoke). Dessa möten har starkt stött den parallella utvecklingen av ett integrerat PT-forskningsnätverk.

Det övergripande syftet med denna studie är att utveckla ett robust och reproducerbart ramverk för att genomföra en fas III-studie på patienter med PMCR lämplig för CRS med eller utan HIPEC. Eftersom CRS med HIPEC är en komplex intervention med flera komponenter, kommer denna agenda att behandlas med hjälp av principerna för IDEAL-ramverket (Idé, utveckling, utvärdering, bedömning och långtidsstudie).

Steg 1 – Dokumentering av variationer mellan centra För det första steget av studien kommer 200 berättigade patienter att identifieras från potentiella databaser som finns på The Christie NHS Foundation Trust och Hampshire Hospitals NHS Foundation Trust. I båda fallen kommer de extraherade uppgifterna att extraheras från redan existerande databaser och kommer att vara helt anonymiserade och forskargruppen kommer inte vid något tillfälle att se någon patientidentifierbar information. Den anonymiserade informationen kommer att matas in i ett lösenordsskyddat Microsoft Excel-kalkylblad och skickas med ett säkert NHS-postkonto till studiekoordinatorn.

För att undersöka variationen mellan centra kommer utredarna att samla in följande 19 kärnvariabler från 100 patienter från varje trust:

1. Ålder vid drifttillfället
2. Kön
3. WHO:s prestationsstatus
4. Primär vs sekundär kirurgi
5. Tidigare kemoterapi - Om Ja - regim, datum och dos
6. Nodalstatus vid diagnos och tidpunkt eller operation
7. HIPEC-regim används
8. Primär tumörplats
9. Krav på blodtransfusion
10. Operationens varaktighet
11. Peritoneal cancer index (PCI Score)
12. Cytoreduktions fullständighetspoäng
13. Typ av stomi
14. Högsta komplikationsgrad
15. Perioperativ 30-dagars mortalitet
16. Datum senast sett
17. Datum för återfall
18. Datum för initial cytoreduktion och HIPEC
19. Dödsdatum (om tillämpligt)

Data som samlas in kommer sedan att analyseras för att fastställa om det finns några signifikanta skillnader mellan variablerna som samlats in från varje datamängd. Detta kommer i första hand att utföras av projektstatistikern med hjälp av programvaran STATA 14.

Steg 2 - Identifiera källor till variabilitet Det andra steget kommer att fokusera på reproducerbarhet och utforska källor till variabilitet inom och mellan observatörer. Förfarandet för detta steg kommer delvis att bero på resultaten från analysen i slutet av steg 1. Huvudfokus kommer dock att ligga på bedömningen av intraoperativ stadieindelning [nämligen Peritoneal Cancer Index (PCI) poäng] - det bästa tillgängliga instrumentet för att stratifiera fallmixen.

Detta stadium av denna studie involverar intraoperativa fotografier och videor av intraabdominala tumöravlagringar hos patienter som genomgår cytoreduktiv kirurgi för peritoneala metastaser av kolorektalt ursprung. Fotografierna och videorna kommer att tas på ett systematiskt sätt genom 13 zoner, med hjälp av ett internationellt erkänt rutnät, för att härleda resultat på patientnivå av tumörbördan. Den enda risken för patienterna är cirka 15 minuters extra anestesitid. Studien kräver 12 patienter med fullständiga registreringar av alla 13 zoner - det uppskattas att upp till 25 patienter kan behöva godkännas för att få ett komplett komplement av 12 uppsättningar. Dessa personer kommer att samtycka till att delta i studien. Poängen kommer att kopplas till andra kliniska, patologiska och avbildningsdata på patientnivå.

Patientidentifiering och rekryteringsprocess Patienterna kommer först att identifieras vid det veckovisa mötet med det multidisciplinära teamet för kolorektala av den kolorektala konsulten som övervakar studien. De utvalda patienterna kommer senare att kontaktas av en kärnmedlem i det kliniska teamet under deras pre-op klinikbesök för att delta i studien. Ett patientinformationsblad kommer att lämnas till dem minst 24 timmar innan de måste samtycka till studien. Detta kommer att innehålla alla detaljer om studien och ange att deltagande är frivilligt. Det kommer också att finnas detaljer om hur man kan dra sig ur studien om så önskas.

När alla nödvändiga fotografier och videor har samlats in kommer de att importeras till en säker databas och användas för att skapa en elektronisk undersökning för kolorektalkirurger baserade i Storbritannien och internationellt. Varje kirurg kommer att skickas en länk till undersökningen där de först kommer att se en välkomstsida som informerar dem om processen.

De kommer sedan att fortsätta för att se en uppsättning videor tagna i början av en operation och sedan ombeds att bedöma hur de skulle få PCI. När de har angett en poäng mellan 0 och 39, kommer de sedan att gå vidare för att titta på fotografierna/videorna som tagits efter att cytoreduktionen har utförts och bedöma hur de skulle betygsätta CC-poängen (CC0, CC1, CC2 eller CC3). De kommer sedan att fortsätta att göra samma sak för de återstående procedurerna. Ordningen i vilken procedurerna visas kommer att randomiseras för att minska eventuella poängförändringar. När alla nödvändiga konsulter har slutfört undersökningen kommer poängen att extraheras och analyseras för variation mellan observatörer.

Steg 3 - Utveckling av testmanual för att standardisera variation Nästa steg i studien är att använda Delphi-metoden för att skicka ut en modifierad version av det elektroniska frågeformuläret under ett antal omgångar. Resultaten från det första frågeformuläret som skickades ut i steg 2 kommer att analyseras för att fastställa vilka regioner som hade samtycke från mindre än 70 % av deltagarna.

Undersökningen kommer sedan att omfördelas med en uppsättning förklaringar och definitioner som syftar till att få deltagarna att konvergera på samma ("korrekta") poäng. Dessutom kommer varje svar att visa andelen deltagare som valde varje poäng i föregående omgång. Om det fortsätter att finnas regioner med en avtalsnivå på mindre än 70 % kommer ytterligare omgångar att ske med ytterligare definitioner baserade på den feedback som erhållits tills alla regioner har nått erforderlig nivå av enighet.

Steg 4 - Testning av testmanualen Det sista steget i projektet kommer att vara att testa tillförlitligheten hos testmanualen som satts ihop i steg 3. Workshopen som äger rum i steg 3 kommer att innebära en diskussion om exakt vilka komponenter i testmanualen som ska granskas. Denna granskning kommer att äga rum under de sista tre månaderna av projektet och kommer att använda samma databaser från den första etappen av studien. Dessutom kommer poängsättningen av PCI- och CC-poäng att omvärderas med samma bilder och videor som tagits i steg 2 av studien för att se om det har skett någon standardisering i poängsättningen sedan manualen distribuerades.

Resultaten från denna granskning kommer att skickas till teamen för kolorektalkirurgi vid alla inblandade centra och kommer vid behov att belysa alla delar av prövningsmanualen som inte verkar följas.

I slutet av steg 1, 2 och 3 kommer de insamlade uppgifterna att analyseras av projektstatistikern. STATA 14-programvaran kommer att användas för att jämföra baslinje och matchade egenskaper mellan patienter som behandlas på The Christie NHS FT och Hampshire Hospitals NHS Foundation Trust. Detta kommer att göras genom att använda standardtester för kontinuerliga variabler (Kruskal-Wallis respektive Wilcoxon signed-rank tests) och kategoriska variabler (χ² respektive McNemar-test).

Resultaten från personalenkäten kommer också att användas för att undersöka variationer mellan och inom observatören.