Desenvolvimento de uma estrutura IDEAL para padronizar a cirurgia citorredutora para metástases peritoneais colorretais (IDEAL-PM)

A orientação IGP331 do National Institute Center for Excellence (NICE) de 2010 reconheceu que há evidências suficientes (principalmente de estudos comparativos não randomizados) de que a cirurgia de citorredução (CRS) seguida de quimioterapia peritoneal intraoperatória hipertérmica (HIPEC), em pacientes selecionados com metástases peritoneais de origem colorretal (PMCR), melhora a sobrevida em comparação com a quimioterapia sistêmica, tratamento padrão atual. A orientação reconheceu que esta intervenção está associada a considerável morbidade e mortalidade e, portanto, deve ser realizada com arranjos especiais para governança clínica, consentimento e pesquisa, e incluir ensaios.

No Reino Unido, com 37.000 novos cânceres colorretais por ano, estima-se que 1.000 a 2.000 pacientes possam se beneficiar desta intervenção. Atualmente, existem dois centros de tratamento (Manchester e Basingstoke), com novos centros adicionais em Birmingham e Dublin começando a ser implantados para atender a essa necessidade não atendida.

Existe apenas um estudo randomizado publicado neste campo, que agora é principalmente histórico (2003). Há um pequeno número de ensaios em andamento, mas são de pequena escala e encontraram vários problemas iniciais, que podem ser resumidos da seguinte forma:

(i) Ampla variação no processo de tratamento, de modo que houve desequilíbrios entre os braços nos principais componentes prognósticos (como diferentes combinações de casos entre os braços); e

(ii) Grande variação dos resultados relatados relacionados ao tratamento, de modo que não está claro se os resultados são generalizáveis ​​para outros centros.

Existem potencialmente duas fontes amplas dessa variabilidade:

(i) Grande variação na prática clínica (ii) Métodos pouco reprodutíveis de registro dos principais fatores prognósticos e resultados

Com a 'nova onda' de centros de tratamento de tumor peritoneal (PT) emergentes, em todo o Reino Unido e Irlanda, há oportunidades para integrar ensaios de fase III nesta rede clínica - daí o momento deste estudo. Nos últimos 12 meses, houve duas reuniões (Basingstoke: abril de 2014; dezembro de 2014) delineando as estruturas para desenvolver novos centros de tratamento de PT, comparados com os centros de referência estabelecidos (Manchester e Basingstoke). Estas reuniões têm apoiado fortemente o desenvolvimento paralelo de uma rede integrada de investigação PT.

O objetivo geral deste estudo é desenvolver uma estrutura robusta e reprodutível para realizar um estudo de fase III em pacientes com PMCR adequado para CRS com ou sem HIPEC. Como o CRS com HIPEC é uma intervenção complexa de vários componentes, esta agenda será abordada usando os princípios da estrutura IDEAL (Idéia, Desenvolvimento, Avaliação, Avaliação e Estudo de Longo Prazo).

Fase 1 - Documentação da variabilidade entre os centros Para a primeira fase do estudo, 200 pacientes elegíveis serão identificados a partir de bancos de dados prospectivos localizados no The Christie NHS Foundation Trust e no Hampshire Hospitals NHS Foundation Trust. Em ambos os casos, os dados extraídos serão extraídos de bancos de dados pré-existentes e serão totalmente anonimizados e em nenhum momento a equipe de pesquisa verá qualquer informação identificável do paciente. Os dados anonimizados serão inseridos em uma planilha do Microsoft Excel protegida por senha e enviados usando uma conta segura do NHS Mail para o coordenador do estudo.

Para investigar a variabilidade entre os centros, os investigadores coletarão as seguintes 19 variáveis ​​principais de 100 pacientes de cada confiança:

1. Idade no momento da operação
2. Gênero
3. Status de desempenho da OMS
4. Cirurgia primária x secundária
5. Quimioterapia anterior - Se sim - regime, data e dose
6. Estado nodal no diagnóstico e tempo ou cirurgia
7. Regime HIPEC usado
8. Local Primário do Tumor
9. Requisitos de transfusão de sangue
10. Duração da operação
11. Índice de câncer peritoneal (Pontuação PCI)
12. Pontuação de completude da citorredução
13. Tipo de estoma
14. Maior grau de complicação
15. Mortalidade perioperatória em 30 dias
16. Data da Última Visualização
17. Data de Recorrência
18. Data da Citorredução Inicial e HIPEC
19. Data da Morte (se aplicável)

Os dados coletados serão então analisados ​​para determinar se existem diferenças significativas entre as variáveis ​​coletadas de cada conjunto de dados. Isso será realizado principalmente pelo estatístico do projeto usando o software STATA 14.

Fase 2 - Identificação das fontes de variabilidade A segunda fase focará na reprodutibilidade e explorará as fontes de variabilidade dentro e entre observadores. O procedimento para esta etapa dependerá parcialmente dos resultados da análise no final da etapa 1. No entanto, o foco principal será na avaliação do estadiamento intra-operatório [nomeadamente a pontuação do Peritoneal Cancer Index (PCI)] - o melhor instrumento disponível para estratificar case-mix.

Esta etapa deste estudo envolve fotografias e vídeos intra-operatórios de depósitos tumorais intra-abdominais em pacientes submetidos à cirurgia citorredutora para metástases peritoneais de origem colorretal. As fotografias e os vídeos serão feitos de maneira sistemática em 13 zonas, usando uma grade reconhecida internacionalmente, para obter pontuações da carga do tumor em nível de paciente. O único risco para os pacientes é de aproximadamente 15 minutos de tempo adicional de anestesia. O estudo requer 12 pacientes com registros completos de todas as 13 zonas - estima-se que até 25 pacientes possam precisar de consentimento para derivar um complemento completo de 12 conjuntos. Esses indivíduos consentirão em participar do estudo. As pontuações serão vinculadas a outros dados clínicos, patológicos e de imagem do paciente.

Identificação do paciente e processo de recrutamento Os pacientes serão primeiro identificados na reunião semanal da Equipe Multidisciplinar colorretal pelo consultor colorretal que supervisiona o estudo. Os pacientes selecionados serão posteriormente abordados por um membro central da equipe clínica durante sua visita clínica pré-operatória para participar do estudo. Uma folha de informações do paciente será entregue a eles pelo menos 24 horas antes de serem obrigados a consentir no estudo. Este conterá todos os detalhes do estudo e declarará que a participação é voluntária. Também haverá detalhes sobre como desistir do estudo, se assim o desejar.

Depois que todas as fotografias e vídeos necessários forem coletados, eles serão importados para um banco de dados seguro e usados ​​para criar uma pesquisa eletrônica para cirurgiões colorretais baseados no Reino Unido e internacionalmente. Cada cirurgião receberá um link para a pesquisa, onde primeiro visualizará uma página de boas-vindas informando-os sobre o processo.

Em seguida, eles assistirão a um conjunto de vídeos feitos no início de uma operação e, em seguida, serão solicitados a avaliar como pontuariam o PCI. Depois de inserir uma pontuação entre 0 e 39, ele passará a visualizar as fotografias/vídeos feitos após a citorredução e avaliará como classificaria a pontuação do CC (CC0, CC1, CC2 ou CC3). Eles farão o mesmo para os procedimentos restantes. A ordem em que os procedimentos aparecem será randomizada para reduzir qualquer viés de pontuação. Depois que todos os consultores necessários concluírem a pesquisa, as pontuações serão extraídas e analisadas quanto à variação entre observadores.

Etapa 3 - Desenvolvimento do manual de teste para padronizar a variação A próxima etapa do estudo é utilizar o método Delphi para enviar uma versão modificada do questionário eletrônico em várias rodadas. Os resultados do questionário inicial enviado na Etapa 2 serão analisados ​​para determinar quais regiões tiveram concordância inferior a 70% dos participantes.

A pesquisa será então redistribuída com um conjunto de explicações e definições que terão como objetivo fazer com que os participantes convergissem para a mesma pontuação ("correta"). Além disso, cada resposta exibirá a porcentagem de participantes que selecionaram cada pontuação na rodada anterior. Se continuar a haver regiões com um nível de concordância inferior a 70%, serão realizadas rodadas adicionais com definições adicionais com base no feedback recebido até que todas as regiões tenham alcançado o nível de concordância necessário.

Etapa 4 - Teste do manual de teste A etapa final do projeto será testar a fidelidade do manual de teste montado na etapa 3. O workshop que ocorre no estágio 3 envolverá uma discussão sobre exatamente quais componentes do manual de avaliação devem ser auditados. Essa auditoria ocorrerá durante os três meses finais do projeto e utilizará as mesmas bases de dados da primeira etapa do estudo. Além disso, a pontuação das pontuações PCI e CC será reavaliada usando as mesmas imagens e vídeos capturados na etapa 2 do estudo para verificar se houve alguma padronização na pontuação desde a distribuição do manual.

Os resultados desta auditoria serão enviados para as equipes de cirurgia colorretal em todos os centros envolvidos e, se necessário, destacarão quaisquer áreas do manual do estudo que não pareçam ser cumpridas.

Ao final das etapas 1, 2 e 3 os dados coletados serão analisados ​​pelo estatístico do projeto. O software STATA 14 será usado para comparar características iniciais e combinadas entre pacientes tratados no The Christie NHS FT e no Hampshire Hospitals NHS Foundation Trust. Isso será feito por meio de testes padronizados para variáveis ​​contínuas (testes Kruskal-Wallis e Wilcoxon dos postos assinados, respectivamente) e variáveis ​​categóricas (testes χ² e McNemar, respectivamente).

Os resultados do questionário da equipe também serão usados ​​para investigar a variabilidade entre e dentro do observador.