Entwicklung eines IDEAL Framework zur Standardisierung der zytoreduktiven Chirurgie bei kolorektalen Peritonealmetastasen (IDEAL-PM)

Die IGP331-Leitlinie des National Institute Center for Excellence (NICE) von 2010 erkannte an, dass es ausreichende Beweise (hauptsächlich aus nicht randomisierten Vergleichsstudien) dafür gibt, dass eine Zytoreduktionschirurgie (CRS) gefolgt von einer hyperthermischen intraoperativen peritonealen Chemotherapie (HIPEC) bei ausgewählten Patienten mit peritonealen Metastasen von kolorektalen Ursprungs (PMCR), verbessert das Überleben im Vergleich zur systemischen Chemotherapie, aktuelle Standardbehandlung. Die Leitlinien erkennen an, dass diese Intervention mit erheblicher Morbidität und Mortalität verbunden ist und dementsprechend mit besonderen Vorkehrungen für die klinische Leitung, Zustimmung und Forschung durchgeführt werden und Studien umfassen sollte.

Im Vereinigten Königreich mit 37.000 neuen Darmkrebserkrankungen pro Jahr gibt es schätzungsweise 1000 bis 2000 Patienten, die von dieser Intervention profitieren könnten. Derzeit gibt es zwei Behandlungszentren (Manchester und Basingstoke), wobei weitere neue Zentren in Birmingham und Dublin mit der Einführung beginnen, um diesen unerfüllten Bedarf zu decken.

Es gibt nur eine veröffentlichte randomisierte Studie auf diesem Gebiet, die jetzt hauptsächlich historisch ist (2003). Es gibt eine kleine Anzahl laufender Studien, aber diese sind klein angelegt und haben verschiedene frühe Probleme festgestellt, die wie folgt zusammengefasst werden können:

(i) Große Unterschiede im Behandlungsprozess, so dass zwischen den Armen Ungleichgewichte bei wichtigen prognostischen Komponenten aufgetreten sind (z. B. unterschiedliche Fallkombinationen zwischen den Armen); Und

(ii) Große Unterschiede bei den berichteten behandlungsbezogenen Ergebnissen, sodass unklar ist, ob die Ergebnisse auf andere Zentren übertragbar sind.

Es gibt möglicherweise zwei große Quellen für diese Variabilität:

(i) Große Unterschiede in der klinischen Praxis (ii) Schlecht reproduzierbare Methoden zur Aufzeichnung wichtiger prognostischer Faktoren und Ergebnisse

Mit der „neuen Welle“ neu entstehender Behandlungszentren für Peritonealtumoren (PT) in ganz Großbritannien und Irland gibt es Möglichkeiten, Phase-III-Studien in dieses klinische Netzwerk zu integrieren – daher der Zeitpunkt dieser Studie. In den vergangenen 12 Monaten gab es zwei Treffen (Basingstoke: April 2014; Dezember 2014), bei denen die Rahmenbedingungen für die Entwicklung neuer PT-Behandlungszentren skizziert wurden, die mit den etablierten Referenzzentren (Manchester und Basingstoke) verglichen wurden. Diese Treffen haben die parallele Entwicklung eines integrierten PT-Forschungsnetzwerks stark unterstützt.

Das übergeordnete Ziel dieser Studie ist die Entwicklung eines robusten und reproduzierbaren Rahmens, in dem eine Phase-III-Studie bei Patienten mit PMCR durchgeführt werden kann, die für CRS mit oder ohne HIPEC geeignet sind. Da CRS mit HIPEC eine komplexe Intervention mit mehreren Komponenten ist, wird diese Agenda unter Verwendung der Prinzipien des IDEAL-Rahmens (Idee, Entwicklung, Bewertung, Bewertung und Langzeitstudie) angegangen.

Phase 1 – Dokumentieren der Variabilität zwischen den Zentren Für die erste Phase der Studie werden 200 in Frage kommende Patienten aus prospektiven Datenbanken des Christie NHS Foundation Trust und des Hampshire Hospitals NHS Foundation Trust identifiziert. In beiden Fällen werden die extrahierten Daten aus bereits bestehenden Datenbanken extrahiert und vollständig anonymisiert, und das Forschungsteam wird zu keinem Zeitpunkt irgendwelche patientenidentifizierbaren Informationen sehen. Die anonymisierten Daten werden in eine passwortgeschützte Microsoft Excel-Tabelle eingegeben und über ein sicheres NHS-Mail-Konto an den Studienkoordinator gesendet.

Um die Variabilität zwischen den Zentren zu untersuchen, werden die Ermittler die folgenden 19 Kernvariablen von 100 Patienten aus jedem Vertrauen sammeln:

1. Alter zum Zeitpunkt der Operation
2. Geschlecht
3. WHO-Leistungsstatus
4. Primär- vs. Sekundärchirurgie
5. Frühere Chemotherapie – Wenn ja – Schema, Datum und Dosis
6. Knotenstatus bei Diagnose und Zeitpunkt oder Operation
7. HIPEC-Schema verwendet
8. Primäre Tumorstelle
9. Anforderungen an Bluttransfusionen
10. Betriebsdauer
11. Peritonealkrebsindex (PCI-Score)
12. Vollständigkeits-Score der Zytoreduktion
13. Art des Stoma
14. Höchster Komplikationsgrad
15. Perioperative 30-Tage-Sterblichkeit
16. Datum zuletzt gesehen
17. Datum der Wiederholung
18. Datum der anfänglichen Zytoreduktion & HIPEC
19. Todestag (falls zutreffend)

Die gesammelten Daten werden dann analysiert, um festzustellen, ob es signifikante Unterschiede zwischen den aus jedem Datensatz gesammelten Variablen gibt. Dies wird in erster Linie vom Projektstatistiker mit der Software STATA 14 durchgeführt.

Phase 2 – Identifizierung von Variabilitätsquellen Die zweite Phase konzentriert sich auf die Reproduzierbarkeit und untersucht die Variabilitätsquellen innerhalb und zwischen Beobachtern. Das Vorgehen in dieser Phase wird teilweise von den Ergebnissen der Analyse am Ende von Phase 1 abhängen. Das Hauptaugenmerk wird jedoch auf der Beurteilung des intraoperativen Stagings liegen [nämlich Peritoneal Cancer Index (PCI) Score] – das beste verfügbare Instrument zur Stratifizierung von Fallmischungen.

Diese Phase dieser Studie umfasst intraoperative Fotografien und Videos von intraabdominalen Tumorablagerungen bei Patienten, die sich einer zytoreduktiven Operation wegen peritonealer Metastasen kolorektalen Ursprungs unterziehen. Die Fotos und Videos werden systematisch durch 13 Zonen aufgenommen, wobei ein international anerkanntes Raster verwendet wird, um auf Patientenebene Werte der Tumorlast abzuleiten. Das einzige Risiko für den Patienten besteht in etwa 15 Minuten zusätzlicher Anästhesiezeit. Die Studie erfordert 12 Patienten mit vollständigen Aufzeichnungen aller 13 Zonen – es wird geschätzt, dass bis zu 25 Patienten möglicherweise ihre Zustimmung benötigen, um eine vollständige Ergänzung von 12 Sätzen abzuleiten. Diese Personen stimmen der Teilnahme an der Studie zu. Die Ergebnisse werden mit anderen klinischen, pathologischen und bildgebenden Daten auf Patientenebene verknüpft.

Patientenidentifizierungs- und Rekrutierungsprozess Die Patienten werden zuerst bei der wöchentlichen multidisziplinären kolorektalen Teamsitzung durch den die Studie beaufsichtigenden kolorektalen Berater identifiziert. Die ausgewählten Patienten werden später während ihres präoperativen Klinikbesuchs von einem Kernmitglied des klinischen Teams angesprochen, um an der Studie teilzunehmen. Ein Patienteninformationsblatt wird ihnen mindestens 24 Stunden, bevor sie der Studie zustimmen müssen, ausgehändigt. Dieses enthält alle Einzelheiten der Studie und weist darauf hin, dass die Teilnahme freiwillig ist. Es wird auch Einzelheiten darüber geben, wie Sie auf Wunsch von der Studie zurücktreten können.

Sobald alle erforderlichen Fotos und Videos gesammelt wurden, werden sie in eine sichere Datenbank importiert und verwendet, um eine elektronische Umfrage für Darmchirurgen im Vereinigten Königreich und international zu erstellen. Jeder Chirurg erhält einen Link zur Umfrage, wo er zunächst eine Willkommensseite sieht, die ihn über den Prozess informiert.

Sie sehen sich dann eine Reihe von Videos an, die zu Beginn einer Operation aufgenommen wurden, und werden dann gebeten, zu beurteilen, wie sie den PCI bewerten würden. Sobald sie eine Punktzahl zwischen 0 und 39 eingegeben haben, sehen sie sich die Fotos/Videos an, die nach der Durchführung der Zytoreduktion aufgenommen wurden, und bewerten, wie sie die CC-Punktzahl (CC0, CC1, CC2 oder CC3) bewerten würden. Sie werden dann das Gleiche für die verbleibenden Verfahren tun. Die Reihenfolge, in der die Verfahren erscheinen, wird randomisiert, um jegliche Bewertungsverzerrung zu reduzieren. Sobald alle erforderlichen Berater die Umfrage abgeschlossen haben, werden die Ergebnisse extrahiert und auf Abweichungen zwischen den Beobachtern analysiert.

Phase 3 – Entwicklung eines Versuchshandbuchs zur Standardisierung der Variation Die nächste Phase der Studie besteht darin, mithilfe der Delphi-Methode eine modifizierte Version des elektronischen Fragebogens über mehrere Runden zu versenden. Die Ergebnisse des ersten Fragebogens, der in Phase 2 verschickt wurde, werden analysiert, um festzustellen, welche Regionen eine Zustimmung von weniger als 70 % der Teilnehmer hatten.

Die Umfrage wird dann mit einer Reihe von Erklärungen und Definitionen neu verteilt, die darauf abzielen, dass sich die Teilnehmer auf dieselbe ("richtige") Punktzahl einigen. Darüber hinaus wird für jede Antwort der Prozentsatz der Teilnehmer angezeigt, die die jeweilige Punktzahl in der vorherigen Runde ausgewählt haben. Falls es weiterhin Regionen mit einer Zustimmungsquote von weniger als 70 % gibt, werden weitere Runden mit weiteren Definitionen basierend auf den erhaltenen Rückmeldungen durchgeführt, bis alle Regionen die erforderliche Zustimmungsquote erreicht haben.

Stufe 4 – Testen des Versuchshandbuchs Die letzte Stufe des Projekts besteht darin, die Genauigkeit des in Stufe 3 erstellten Versuchshandbuchs zu testen. Im Workshop, der in Stufe 3 stattfindet, wird besprochen, welche Bestandteile des Studienhandbuchs genau geprüft werden sollen. Dieses Audit wird in den letzten drei Monaten des Projekts stattfinden und dieselben Datenbanken aus der ersten Phase der Studie verwenden. Darüber hinaus wird die Bewertung der PCI- und CC-Bewertungen anhand der gleichen Bilder und Videos, die in Phase 2 der Studie aufgenommen wurden, neu bewertet, um festzustellen, ob es seit der Verteilung des Handbuchs eine Standardisierung der Bewertung gegeben hat.

Die Ergebnisse dieses Audits werden an die Teams der kolorektalen Chirurgie in allen beteiligten Zentren gesendet und heben bei Bedarf alle Bereiche des Studienhandbuchs hervor, die anscheinend nicht eingehalten werden.

Am Ende der Phasen 1, 2 und 3 werden die gesammelten Daten vom Projektstatistiker analysiert. Die STATA 14-Software wird verwendet, um Ausgangswerte und übereinstimmende Merkmale zwischen Patienten zu vergleichen, die bei The Christie NHS FT und Hampshire Hospitals NHS Foundation Trust behandelt werden. Dazu werden Standardtests für kontinuierliche Variablen (Kruskal-Wallis- bzw. Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Tests) und kategoriale Variablen (χ²- bzw. McNemar-Tests) verwendet.

Die Ergebnisse aus der Mitarbeiterbefragung werden auch verwendet, um die Variabilität zwischen und innerhalb der Beobachter zu untersuchen.