Разработка концепции IDEAL для стандартизации циторедуктивной хирургии колоректальных перитонеальных метастазов (IDEAL-PM)

В руководстве IGP331 Национального института передового опыта (NICE) 2010 г. признано, что имеется достаточно доказательств (в основном из нерандомизированных сравнительных исследований) того, что циторедукционная хирургия (CRS) с последующей гипертермической интраоперационной перитонеальной химиотерапией (HIPEC) у отдельных пациентов с перитонеальными метастазами колоректального происхождения (PMCR), улучшает выживаемость по сравнению с системной химиотерапией, современным стандартом лечения. В руководстве признается, что это вмешательство связано со значительной заболеваемостью и смертностью и, соответственно, должно осуществляться с особыми условиями для клинического руководства, согласия и исследований, а также включать испытания.

В Великобритании, где ежегодно регистрируется 37 000 новых случаев колоректального рака, примерно от 1 000 до 2 000 пациентов могут получить пользу от этого вмешательства. В настоящее время существует два лечебных центра (в Манчестере и Бейзингстоке), а для удовлетворения этой неудовлетворенной потребности начинают открываться дополнительные новые центры в Бирмингеме и Дублине.

В этой области опубликовано только одно рандомизированное исследование, которое в настоящее время является в основном историческим (2003 г.). В настоящее время проводится небольшое количество испытаний, но они небольшого масштаба и столкнулись с различными ранними проблемами, которые можно резюмировать следующим образом:

(i) большие различия в процессе лечения, такие как дисбаланс ключевых прогностических компонентов между группами (например, различное сочетание случаев между группами); и

(ii) Широкий разброс сообщаемых исходов, связанных с лечением, так что неясно, можно ли обобщить результаты на другие центры.

Потенциально существует два основных источника этой изменчивости:

(i) Широкие различия в клинической практике (ii) Плохо воспроизводимые методы регистрации ключевых прогностических факторов и исходов

С появлением «новой волны» центров лечения опухолей брюшины (ПТ) в Великобритании и Ирландии появились возможности для интеграции исследований фазы III в эту клиническую сеть — отсюда и сроки проведения этого исследования. За последние 12 месяцев было проведено две встречи (Бейзингсток: апрель 2014 г.; декабрь 2014 г.), на которых были изложены принципы разработки новых центров лечения ПТ в сравнении с существующими эталонными центрами (Манчестер и Бейзингсток). Эти встречи решительно поддержали параллельное развитие интегрированной исследовательской сети PT.

Главной целью этого исследования является разработка надежной и воспроизводимой основы для проведения исследования фазы III у пациентов с PMCR, подходящих для CRS с HIPEC или без него. Поскольку CRS с HIPEC представляет собой сложное многокомпонентное вмешательство, эта повестка дня будет решаться с использованием принципов структуры IDEAL (идея, разработка, оценка, оценка и долгосрочное исследование).

Этап 1. Документирование вариабельности между центрами. На первом этапе исследования 200 подходящих пациентов будут определены из проспективных баз данных, расположенных в Фонде Christie NHS Foundation Trust и Hampshire Hospitals NHS Foundation Trust. В обоих случаях извлеченные данные будут извлечены из ранее существовавших баз данных и будут полностью анонимными, и исследовательская группа ни при каких обстоятельствах не увидит никакой информации, позволяющей установить личность пациента. Анонимизированные данные будут введены в электронную таблицу Microsoft Excel, защищенную паролем, и отправлены с использованием защищенной учетной записи NHS Mail координатору исследования.

Чтобы исследовать вариабельность между центрами, исследователи соберут следующие 19 основных переменных от 100 пациентов из каждого треста:

1. Возраст на момент операции
2. Пол
3. Состояние деятельности ВОЗ
4. Первичная и вторичная хирургия
5. Предыдущая химиотерапия - если да - схема, дата и доза
6. Узловой статус при постановке диагноза и времени или хирургическом вмешательстве
7. Используемый режим HIPEC
8. Первичная опухоль
9. Требования к переливанию крови
10. Продолжительность операции
11. Индекс перитонеального рака (PCI Score)
12. Оценка полноты циторедукции
13. Тип стомы
14. Высшая степень сложности
15. Периоперационная 30-дневная смертность
16. Дата последнего посещения
17. Дата повторения
18. Дата начальной циторедукции и HIPEC
19. Дата смерти (если применимо)

Затем собранные данные будут проанализированы, чтобы установить, есть ли какие-либо существенные различия между переменными, собранными из каждого набора данных. В первую очередь это будет выполняться статистиком проекта с использованием программного обеспечения STATA 14.

Этап 2 – Идентификация источников изменчивости На втором этапе основное внимание будет уделено воспроизводимости и изучению источников изменчивости внутри и между наблюдателями. Процедура на этом этапе будет частично зависеть от результатов анализа в конце этапа 1. Тем не менее, основное внимание будет уделено оценке интраоперационной стадии [а именно индексу перитонеального рака (PCI)] — наилучшему доступному инструменту для стратификации смешанного случая.

Этот этап этого исследования включает интраоперационные фотографии и видео интраабдоминальных опухолевых отложений у пациентов, перенесших циторедуктивную операцию по поводу перитонеальных метастазов колоректального происхождения. Фотографии и видео будут систематически сниматься в 13 зонах с использованием международно признанной сетки для получения оценок тяжести опухоли на уровне пациентов. Единственным риском для пациентов является приблизительно 15-минутное дополнительное время анестезии. Для исследования требуется 12 пациентов с полными записями всех 13 зон — предполагается, что для получения полного комплекта из 12 наборов может потребоваться согласие до 25 пациентов. Эти лица дадут согласие на участие в исследовании. Баллы будут связаны с другими клиническими, патологическими данными и данными визуализации на уровне пациента.

Идентификация пациентов и процесс набора Пациенты сначала будут идентифицированы на еженедельном собрании многопрофильной группы по колоректальным заболеваниям консультантом по колоректальным заболеваниям, курирующим исследование. Позже к отобранным пациентам свяжется основной член клинической бригады во время их предоперационного визита в клинику для участия в исследовании. Информационный лист пациента будет передан им как минимум за 24 часа до того, как от них потребуется дать согласие на исследование. В нем будут содержаться все детали исследования и указано, что участие является добровольным. Там также будет подробная информация о том, как выйти из исследования, если это необходимо.

Как только все необходимые фотографии и видео будут собраны, они будут импортированы в защищенную базу данных и использованы для создания электронного опроса для колоректальных хирургов в Великобритании и за рубежом. Каждому хирургу будет отправлена ​​ссылка на опрос, где он сначала увидит приветственную страницу, информирующую его о процессе.

Затем они перейдут к просмотру набора видеороликов, снятых в начале операции, а затем их попросят оценить, как они оценивают PCI. После того, как они ввели оценку от 0 до 39, они перейдут к просмотру фотографий/видео, снятых после проведения циторедукции, и оценят, как они оценивают оценку CC (CC0, CC1, CC2 или CC3). Затем они продолжат делать то же самое для оставшихся процедур. Порядок, в котором появляются процедуры, будет случайным, чтобы уменьшить любую погрешность оценки. После того, как все необходимые консультанты завершили опрос, баллы будут извлечены и проанализированы на предмет различий между наблюдателями.

Этап 3 – Разработка пробного руководства для стандартизации вариаций Следующий этап исследования заключается в применении метода Дельфи для рассылки модифицированной версии электронного вопросника в течение нескольких раундов. Результаты первоначальной анкеты, разосланной на Этапе 2, будут проанализированы, чтобы установить, в каких регионах было достигнуто согласие менее 70% участников.

Затем опрос будет распространяться с набором объяснений и определений, которые будут направлены на то, чтобы участники сошлись в одной («правильной») оценке. Кроме того, каждый ответ будет отображать процент участников, выбравших каждый балл в предыдущем раунде. Если по-прежнему остаются регионы с уровнем согласия менее 70 %, будут проводиться дополнительные раунды с дальнейшими определениями на основе полученных отзывов до тех пор, пока все регионы не достигнут требуемого уровня согласия.

Этап 4 — Тестирование пробного руководства Заключительным этапом проекта будет проверка точности пробного руководства, собранного на этапе 3. Семинар, который проводится на этапе 3, будет включать обсуждение того, какие именно компоненты руководства по испытаниям подлежат аудиту. Этот аудит будет проводиться в течение последних трех месяцев проекта и будет использовать те же базы данных, что и на первом этапе исследования. Кроме того, баллы PCI и CC будут переоценены с использованием тех же изображений и видео, снятых на этапе 2 исследования, чтобы увидеть, была ли какая-либо стандартизация в баллах с момента распространения руководства.

Результаты этого аудита будут разосланы командам колоректальных хирургов во всех задействованных центрах, и, если потребуется, будут выделены любые области руководства по испытанию, которые, как представляется, не соблюдаются.

В конце этапов 1, 2 и 3 собранные данные будут проанализированы статистиком проекта. Программное обеспечение STATA 14 будет использоваться для сравнения исходных и сопоставимых характеристик пациентов, прошедших лечение в Christie NHS FT и Hampshire Hospitals NHS Foundation Trust. Это будет сделано с помощью стандартных тестов для непрерывных переменных (критерии Краскела-Уоллиса и Вилкоксона со знаковым рангом соответственно) и категориальных переменных (критерии χ² и Макнемара соответственно).

Результаты опроса персонала также будут использоваться для изучения различий между наблюдателями и внутри них.