Ontwikkeling van een IDEAAL raamwerk om cytoreductieve chirurgie voor colorectale peritoneale metastasen te standaardiseren (IDEAL-PM)

De IGP331-richtlijn van het National Institute Centre for Excellence (NICE) uit 2010 erkende dat er voldoende bewijs is (voornamelijk uit niet-gerandomiseerde vergelijkende onderzoeken) dat cytoreductiechirurgie (CRS) gevolgd door hyperthermische intraoperatieve peritoneale chemotherapie (HIPEC) bij geselecteerde patiënten met peritoneale metastasen van colorectale oorsprong (PMCR), verbetert overleving in vergelijking met systemische chemotherapie, huidige standaardzorg. De begeleiding erkende dat deze interventie gepaard gaat met aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit, en dienovereenkomstig moet worden geleverd met speciale regelingen voor klinisch bestuur, toestemming en onderzoek, en inclusief proeven.

In het VK, met 37.000 nieuwe colorectale kankers per jaar, zijn er naar schatting 1000 tot 2000 patiënten die baat kunnen hebben bij deze interventie. Er zijn momenteel twee behandelcentra (Manchester en Basingstoke), en nieuwe centra in Birmingham en Dublin beginnen uit te rollen om aan deze onvervulde behoefte te voldoen.

Er is slechts één gepubliceerde gerandomiseerde studie op dit gebied, die nu voornamelijk historisch is (2003). Er zijn een klein aantal lopende proeven, maar deze zijn kleinschalig en hebben verschillende vroege problemen ondervonden, die als volgt kunnen worden samengevat:

(i) Grote variatie in het behandelingsproces, zodat er tussen de armen onevenwichtigheden zijn geweest in de belangrijkste prognostische componenten (zoals een verschillende casusmix tussen de armen); En

(ii) Grote variatie van de gerapporteerde behandelgerelateerde uitkomsten, zodat het onduidelijk is of de resultaten generaliseerbaar zijn naar andere centra.

Er zijn potentieel twee brede bronnen van deze variabiliteit:

(i) Grote variatie in de klinische praktijk (ii) Slecht reproduceerbare methoden voor het vastleggen van belangrijke prognostische factoren en uitkomsten

Met de 'nieuwe golf' van opkomende behandelcentra voor peritoneale tumoren, verspreid over het VK en Ierland, zijn er mogelijkheden om fase III-onderzoeken in dit klinische netwerk te integreren - vandaar de timing van deze studie. In de afgelopen 12 maanden zijn er twee bijeenkomsten geweest (Basingstoke: april 2014; december 2014) waarin de kaders werden geschetst voor de ontwikkeling van nieuwe PT-behandelcentra, vergeleken met de gevestigde referentiecentra (Manchester en Basingstoke). Deze bijeenkomsten hebben de parallelle ontwikkeling van een geïntegreerd OV-onderzoeksnetwerk sterk ondersteund.

Het overkoepelende doel van deze studie is het ontwikkelen van een robuust en reproduceerbaar kader waarin een fase III-studie kan worden uitgevoerd bij patiënten met PMCR die geschikt zijn voor CRS met of zonder HIPEC. Aangezien CRS met HIPEC een complexe interventie is die uit meerdere componenten bestaat, zal deze agenda worden aangepakt met behulp van de principes van het IDEAL-kader (Idea, Development, Evaluation, Assessment & Long term study).

Fase 1 - Variabiliteit tussen centra documenteren Voor de eerste fase van het onderzoek zullen 200 in aanmerking komende patiënten worden geïdentificeerd uit prospectieve databases die zich bevinden bij The Christie NHS Foundation Trust en Hampshire Hospitals NHS Foundation Trust. In beide gevallen zullen de geëxtraheerde gegevens worden geëxtraheerd uit reeds bestaande databases en volledig worden geanonimiseerd en op geen enkel moment zal het onderzoeksteam enige patiëntidentificeerbare informatie zien. De geanonimiseerde gegevens worden ingevoerd in een met een wachtwoord beveiligd Microsoft Excel-spreadsheet en via een beveiligd NHS Mail-account naar de studiecoördinator verzonden.

Om de variabiliteit tussen de centra te onderzoeken, verzamelen de onderzoekers de volgende 19 kernvariabelen van 100 patiënten van elk vertrouwen:

1. Leeftijd ten tijde van de operatie
2. Geslacht
3. WHO-prestatiestatus
4. Primaire versus secundaire chirurgie
5. Eerdere chemotherapie - Indien ja - regime, datum en dosis
6. Nodale status bij diagnose en tijdstip van operatie
7. HIPEC-regime gebruikt
8. Primaire tumorplaats
9. Vereisten voor bloedtransfusies
10. Duur van de operatie
11. Peritoneale kankerindex (PCI-score)
12. Cytoreductie volledigheidsscore
13. Type stoma
14. Hoogste complicatiegraad
15. Peri-operatieve mortaliteit na 30 dagen
16. Datum laatst gezien
17. Datum van herhaling
18. Datum van initiële cytoreductie & HIPEC
19. Datum van overlijden (indien van toepassing)

De verzamelde gegevens worden vervolgens geanalyseerd om vast te stellen of er significante verschillen zijn tussen de variabelen die uit elke dataset zijn verzameld. Dit zal voornamelijk worden uitgevoerd door de projectstatisticus met behulp van STATA 14-software.

Fase 2 - Bronnen van variabiliteit identificeren De tweede fase zal zich richten op reproduceerbaarheid en bronnen van variabiliteit onderzoeken binnen en tussen waarnemers. De werkwijze voor deze fase zal mede afhankelijk zijn van de bevindingen uit de analyse aan het einde van fase 1. De belangrijkste focus zal echter liggen op de beoordeling van intra-operatieve stadiëring [namelijk Peritoneal Cancer Index (PCI)-score] - het best beschikbare instrument om case-mix te stratificeren.

Deze fase van deze studie omvat intra-operatieve foto's en video's van intra-abdominale tumorafzettingen bij patiënten die cytoreductieve chirurgie ondergaan voor peritoneale metastasen van colorectale oorsprong. De foto's en video's zullen op een systematische manier door 13 zones worden genomen, met behulp van een internationaal erkend raster, om scores op patiëntniveau af te leiden van de tumorlast. Het enige risico voor patiënten is ongeveer 15 minuten extra anesthesietijd. Voor het onderzoek zijn 12 patiënten nodig met volledige opnames van alle 13 zones - naar schatting moeten tot 25 patiënten toestemming krijgen om een ​​volledige aanvulling van 12 sets af te leiden. Deze personen stemmen ermee in om deel te nemen aan het onderzoek. De scores worden gekoppeld aan andere klinische, pathologische en beeldvormingsgegevens op patiëntniveau.

Patiëntidentificatie- en wervingsproces Patiënten worden eerst geïdentificeerd tijdens de wekelijkse colorectale multidisciplinaire teamvergadering door de colorectaalconsulent die toezicht houdt op het onderzoek. De geselecteerde patiënten zullen later worden benaderd door een kernlid van het klinische team tijdens hun pre-op kliniekbezoek om deel te nemen aan het onderzoek. Minstens 24 uur voordat ze toestemming moeten geven voor het onderzoek, wordt hen een patiënteninformatieblad overhandigd. Hierin staan ​​alle details van het onderzoek en staat vermeld dat deelname vrijwillig is. Er zal ook worden beschreven hoe u zich desgewenst kunt terugtrekken uit het onderzoek.

Zodra alle vereiste foto's en video's zijn verzameld, worden ze geïmporteerd in een beveiligde database en gebruikt om een ​​elektronische enquête te maken voor colorectale chirurgen in het VK en internationaal. Elke chirurg krijgt een link naar de enquête waar ze eerst een welkomstpagina zullen zien die hen informeert over het proces.

Ze gaan dan verder met het bekijken van een reeks video's die zijn gemaakt aan het begin van een operatie en vervolgens wordt gevraagd om te beoordelen hoe ze de PCI zouden scoren. Nadat ze een score tussen 0 en 39 hebben ingevoerd, gaan ze verder met het bekijken van de foto's/video's die zijn gemaakt nadat de cytoreductie is uitgevoerd en beoordelen ze hoe ze de CC-score zouden beoordelen (CC0, CC1, CC2 of CC3). Vervolgens doen ze hetzelfde voor de resterende procedures. De volgorde waarin de procedures verschijnen, wordt gerandomiseerd om eventuele scorebias te verminderen. Zodra alle vereiste consultants de enquête hebben ingevuld, worden de scores geëxtraheerd en geanalyseerd op variatie tussen waarnemers.

Fase 3 - Ontwikkeling van een proefhandleiding om variatie te standaardiseren De volgende fase van het onderzoek is om de Delphi-methode te gebruiken om een ​​aangepaste versie van de elektronische vragenlijst over een aantal ronden te versturen. De resultaten van de eerste vragenlijst die in fase 2 is verzonden, zullen worden geanalyseerd om vast te stellen welke regio's akkoord waren met minder dan 70% van de deelnemers.

De enquête zal dan opnieuw worden verspreid met een reeks uitleg en definities die erop gericht zijn de deelnemers op dezelfde ("juiste") score te laten uitkomen. Bovendien wordt bij elk antwoord het percentage deelnemers weergegeven dat elke score in de vorige ronde heeft geselecteerd. Als er regio's blijven met een overeenstemmingsniveau van minder dan 70%, zullen er extra rondes plaatsvinden met verdere definities op basis van de ontvangen feedback totdat alle regio's het vereiste niveau van overeenstemming hebben bereikt.

Fase 4 - Testen van de proefhandleiding De laatste fase van het project is het testen van de getrouwheid van de proefhandleiding die in fase 3 is samengesteld. In de workshop die plaatsvindt in fase 3 wordt besproken welke onderdelen van het proefhandboek precies geaudit moeten worden. Deze audit vindt plaats tijdens de laatste drie maanden van het project en maakt gebruik van dezelfde databases uit de eerste fase van het onderzoek. Bovendien zal de score van PCI- en CC-scores opnieuw worden beoordeeld met behulp van dezelfde afbeeldingen en video's die zijn vastgelegd in fase 2 van het onderzoek om te zien of er enige standaardisatie in de score is opgetreden sinds de verspreiding van de handleiding.

De resultaten van deze audit zullen worden verzonden naar de teams voor colorectale chirurgie in alle betrokken centra en zullen, indien nodig, delen van de studiehandleiding benadrukken die niet lijken te worden nageleefd.

Aan het einde van fase 1, 2 en 3 worden de verzamelde gegevens geanalyseerd door de projectstatisticus. STATA 14-software zal worden gebruikt om baseline- en gematchte kenmerken te vergelijken tussen patiënten die worden behandeld bij The Christie NHS FT en Hampshire Hospitals NHS Foundation Trust. Dit zal worden gedaan door gebruik te maken van standaardtesten voor continue variabelen (respectievelijk Kruskal-Wallis en Wilcoxon ondertekende rangtesten) en categorische variabelen (respectievelijk χ²- en McNemar-testen).

De resultaten van de personeelsenquête zullen ook worden gebruikt om variabiliteit tussen en binnen waarnemers te onderzoeken.