伴有舒张功能不全的 2 型糖尿病的 PDD

6.1 访问 1 同意访问：可能的研究参与者将与研究协调员会面以审查同意书。 参加研究后，将进行 6 分钟的步行（所需的最短距离：450 米）。 营养师将给出关于无添加盐饮食的饮食指导，120 mEq Na/天，这将在整个研究期间保持。 将获得综合代谢组（包括白蛋白、胆红素、钙、碳酸氢盐、氯化物、肌酐、葡萄糖、碱性磷酸酶、钾、总蛋白、钠、AST、ALT 和 BUN）和全血细胞计数及分类。 合格的研究团队成员将进行简短的身体检查。 访问 2 将安排在同意访问后至少一周以适应饮食依从性，除非参与者已经符合盐摄入量参数。 将提供完成 24 小时尿液收集和用于研究访问 2 的容器的说明。

正在服用血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI) 的受试者将转为等效剂量的缬沙坦或氯沙坦，该剂量将在研究期结束后维持 3 天。 这是由于 FDA 建议服用 ACEI 的患者在服用 ARNI 之前应有 36 小时的清除期，因为血管性水肿的风险会增加。

6.2 第 2 次访问 参与者将在活动研究日的前一天开始收集 24 小时的尿液，以评估基线钠排泄、肌酐清除率和尿蛋白分析。

受试者将被录取到临床研究转化单位 (CRTU)。 在积极的研究日，受试者将停止服用他们通常服用的药物，并将仰卧位放置 1 小时。 在最初的 15 分钟内，将放置两根标准静脉内 (IV) 导管（每只手臂一根）。 一根导管将用于输液，另一根（在对侧手臂）用于采血。 在参与者承认评估尿潴留后第一次排尿后，将完成膀胱超声检查。 受试者将被要求饮用 10ml/Kg 的水以确保足够的尿流量。 输注用于测量肾小球滤过率 (GFR) 的 Iothalate 初始剂量（根据体型计算），然后输注 Iothalate 的恒定速率 IV 维持剂量（根据估计的肾功能计算）。 将要求受试者每三十分钟自发排空一次膀胱（如果受试者不能每三十分钟排一次尿，将在同意后使用导尿管）。 在整个研究过程中，在每个 30 分钟的清除期结束时，将要求受试者饮用相当于失血量和尿流量总和的水量。

在 45 分钟的平衡期后，将进行 30 分钟的基线肾清除率。 在清除期结束时将获得用于测定体积、尿钠排泄 (UNaV)、cGMP 和碘草酸盐的尿液样本。 将在清除期的中期获得用于 Iothalate、钠、ANP、BNP、cGMP、可溶性脑啡肽酶、肾素、血管紧张素 II 和醛固酮的静脉血样。 将使用自动血压袖带每隔 20 分钟测量一次血压，并通过心电图持续监测心率。 超声心动图将在这些基线间隙期间进行，以确定左心房 (LA) 和 LV 容积以及收缩和舒张功能。

基线清除后，受试者将随机接受 a) 口服安慰剂或 b) 口服 ARNI（LCZ 696/Entresto 97/103 mg）。 先前的研究表明，LCZ 696 的最大作用是在口服给药后约 1.5 小时。 因此，口服药物给药后1个半小时，给予急性生理盐水负荷（生理盐水0.9% 0.25 ml/kg/min 1小时）。 两次 30 分钟的间隙（如上所述）将在生理盐水输注期间以仰卧位的受试者重复。 如上所述，在每次清关的中途采集血样，每 30 分钟采集一次尿样。 盐水输注结束后将立即重复超声心动图检查，之后将允许受试者进餐并下班。

受试者将在至少 1 周的清除后返回进行第二次交叉研究。 将提供用于研究访问 3 的 24 小时尿液收集容器。

6.3 第 3 次就诊 第 3 次将按照第 2 次就诊所述进行，接受第 2 次就诊时未接受的 2 种药物给药之一：(a) 口服安慰剂或 b) 口服 ARNI（LCZ 696/Entresto 97/103 mg）） .

在访问 3 结束时，研究参与完成。