PDD vid typ 2-diabetes med diastolisk dysfunktion

6.1 Besök 1 samtyckesbesök: Möjliga studiedeltagare kommer att träffa studiekoordinatorn för att granska samtyckesformuläret. Efter anmälan till studien kommer en 6-minuters promenad att genomföras (minsta nödvändiga avstånd: 450 meter). Kostinstruktioner kommer att ges av en dietist om en diet utan tillsatt salt, 120 mEq Na/dag, som kommer att bibehållas under hela studieperioden. Omfattande metabolisk panel (inklusive albumin, bilirubin, kalcium, bikarbonat, klorid, kreatinin, glukos, alkaliskt fosfatas, kalium, totalt protein, natrium, AST, ALT och BUN) och fullständigt blodvärde med differential kommer att erhållas. Kort fysisk undersökning kommer att utföras av en kvalificerad studiegruppsmedlem. Besök 2 kommer att schemaläggas minst en vecka efter samtyckesbesöket för att tillgodose kostefterlevnad, såvida inte deltagaren redan är kompatibel med parametern för saltintag. Instruktioner för att slutföra en 24-timmars urinuppsamling och behållare för studiebesök 2 kommer att ges.

Försökspersoner som tar angiotensinkonverterande enzymhämmare (ACEI) kommer att bytas över till en ekvivalent dos av Valsartan eller Losartan, som bibehålls i 3 dagar efter studieperiodens slut. Detta beror på FDA:s rekommendation att patienter på ACEI bör ha en 36 timmars tvättperiod innan de administrerar ARNI på grund av den ökade risken för angioödem.

6.2 Besök 2 Deltagarna kommer att påbörja en tjugofyra timmars urinsamling en dag före den aktiva studiedagen för bedömning av baslinjeutsöndring av natrium, kreatininclearance och urinproteinanalys.

Ämnen kommer att antas till Clinical Research Translational Unit (CRTU). På den aktiva studiedagen kommer försökspersonerna att hålla tillbaka sin vanliga dos av mediciner och placeras i ryggläge i 1 timme. Under de första 15 minuterna kommer två standard intravenösa (IV) katetrar att placeras (en i varje arm). En kateter kommer att användas för infusion och den andra (i den kontralaterala armen) för blodprovstagning. Ett ultraljud i urinblåsan kommer att genomföras efter deltagarens första tomrum efter att ha erkänt för att bedöma urinretention. Försökspersonerna kommer att uppmanas att dricka 10 ml/kg vatten för att säkerställa tillräckligt urinflöde. En primingdos (beräknad enligt kroppsstorlek) av Iothalamat, för att mäta glomerulär filtrationshastighet (GFR), infunderas, följt av en konstant hastighet IV upprätthållande dos (beräknad enligt uppskattad njurfunktion) av Iothalamat. Försökspersonerna kommer att uppmanas att tömma urinblåsan spontant var 30:e minut (om försökspersonerna inte kan tömma var 30:e minut kommer en urinkateter att användas efter samtycke). Under hela studien, i slutet av varje 30-minuters clearanceperiod, kommer försökspersonerna att uppmanas att dricka en mängd vatten som motsvarar summan av blodförlusterna och urinflödet.

Efter en jämviktsperiod på 45 minuter kommer en 30-minuters baslinje renal clearance att utföras. Urinprover för bestämning av volym, urinutsöndring av natrium (UNaV), cGMP och Iothalamat kommer att tas i slutet av clearanceperioden. Venösa blodprover för Iothalamat, natrium, ANP, BNP, cGMP, lösligt neprilysin, renin, angiotensin II och aldosteron kommer att tas i mitten av clearanceperioden. Blodtrycket kommer att mätas med 20 minuters intervall med hjälp av en automatisk blodtrycksmanschett, och hjärtfrekvensen kommer att övervakas kontinuerligt med elektrokardiografi. Ekokardiografi kommer att utföras under dessa baslinjeclearancer för att bestämma vänster förmak (LA) och LV-volymer och systolisk och diastolisk funktion.

Efter baseline-clearance kommer försökspersonerna att randomiseras för att få antingen a) oral placebo eller b) oral ARNI (LCZ 696/Entresto 97/103 mg). Tidigare studier har visat att den maximala effekten för LCZ 696 är cirka 1,5 timmar efter oral administrering. Följaktligen, en och en halv timme efter administreringen av den orala medicinen, kommer den akuta saltlösningen att administreras (normal koksaltlösning 0,9 % 0,25 ml/kg/min under 1 timme). Två 30-minuters clearances (enligt ovan) kommer att upprepas med försökspersonerna i ryggläge under saltlösningsinfusionen. Som ovan tas blodprover halvvägs under varje clearance och urinprov tas var 30:e minut. Ekokardiografi kommer att upprepas omedelbart efter slutet av saltlösningsinfusionen, varefter försökspersonerna tillåts äta en måltid och avskedas.

Försökspersonerna kommer att återvända efter minst 1 veckas tvättning för den andra crossover-studien. Behållare för 24-timmars urinuppsamling för studiebesök 3 kommer att ges.

6.3 Besök 3 Besök 3 kommer att äga rum på samma sätt som beskrivs i besök 2, med en av de 2 läkemedelsadministrationerna som inte erhölls vid besök 2: (a) oral placebo eller b) oral ARNI (LCZ 696/Entresto 97/103 mg)) .

I slutet av besök 3 är studiedeltagandet klart.