PDD dans le diabète de type 2 sans dysfonction diastolique

6.1 Visite 1 Visite de consentement : Les participants éventuels à l'étude rencontreront le coordinateur de l'étude pour examiner le formulaire de consentement. Après l'inscription à l'étude, une marche de 6 minutes sera effectuée (distance minimale requise : 450 mètres). Des instructions diététiques seront données par un diététicien concernant un régime sans sel ajouté, 120 mEq Na/jour, qui sera maintenu tout au long de la période d'étude. Un panel métabolique complet (y compris albumine, bilirubine, calcium, bicarbonate, chlorure, créatinine, glucose, phosphatase alcaline, potassium, protéines totales, sodium, AST, ALT et BUN) et une formule sanguine complète avec différentiel seront obtenus. Un bref examen physique sera effectué par un membre qualifié de l'équipe d'étude. La visite 2 sera programmée au moins une semaine après la visite de consentement pour s'adapter au respect du régime alimentaire, à moins que le participant ne soit déjà conforme au paramètre d'apport en sel. Des instructions pour effectuer une collecte d'urine de 24 heures et un récipient pour la visite d'étude 2 seront données.

Les sujets qui prennent des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IECA) seront remplacés par une dose équivalente de valsartan ou de losartan, qui sera maintenue pendant 3 jours après la fin de la période d'étude. Cela est dû à la recommandation de la FDA selon laquelle les patients sous ACEI devraient avoir une période de sevrage de 36 heures avant d'administrer ARNI en raison du risque accru d'œdème de Quincke.

6.2 Visite 2 Les participants commenceront une collecte d'urine de vingt-quatre heures un jour avant la journée d'étude active pour l'évaluation de l'excrétion de sodium de base, de la clairance de la créatinine et de l'analyse des protéines urinaires.

Les sujets seront admis à l'Unité Translationnelle de Recherche Clinique (CRTU). Le jour de l'étude active, les sujets retiendront leur dose habituelle de médicaments et seront placés en position couchée pendant 1 heure. Au cours des 15 premières minutes, deux cathéters intraveineux (IV) standard seront placés (un dans chaque bras). Un cathéter sera utilisé pour la perfusion et l'autre (dans le bras controlatéral) pour le prélèvement sanguin. Une échographie de la vessie sera effectuée après la première miction du participant après son admission pour évaluer la rétention d'urine. Les sujets seront invités à boire 10 ml/kg d'eau pour assurer un débit urinaire suffisant. Une dose d'amorçage (calculée en fonction de la taille corporelle) d'iothalamate, pour mesurer le débit de filtration glomérulaire (DFG), est perfusée, suivie d'une dose de maintien IV à débit constant (calculée en fonction de la fonction rénale estimée) d'iothalamate. Les sujets seront invités à vider leur vessie spontanément toutes les trente minutes (si les sujets sont incapables d'uriner toutes les trente minutes, une sonde urinaire sera utilisée après consentement). Tout au long de l'étude, à la fin de chaque période de clairance de 30 minutes, il sera demandé aux sujets de boire une quantité d'eau équivalente à la somme des pertes sanguines et du débit urinaire.

Après une période d'équilibrage de 45 minutes, une clairance rénale de base de 30 minutes sera effectuée. Des échantillons urinaires pour la détermination du volume, de l'excrétion urinaire de sodium (UNaV), du cGMP et de l'iothalamate seront obtenus à la fin de la période de dédouanement. Des échantillons de sang veineux pour l'iothalamate, le sodium, l'ANP, le BNP, le cGMP, la néprilysine soluble, la rénine, l'angiotensine II et l'aldostérone seront obtenus au milieu de la période de clairance. La tension artérielle sera mesurée à intervalles de 20 minutes à l'aide d'un brassard de tensiomètre automatique, et la fréquence cardiaque sera surveillée en continu par électrocardiographie. Une échocardiographie sera effectuée pendant ces autorisations de base pour déterminer les volumes auriculaire gauche (LA) et VG et la fonction systolique et diastolique.

Après la clairance de base, les sujets seront randomisés pour recevoir soit a) un placebo oral, soit b) un ARNI oral (LCZ 696/Entresto 97/103 mg). Des études antérieures ont démontré que l'effet maximal du LCZ 696 est d'environ 1,5 heure après l'administration orale. Ainsi, une heure et demie après l'administration de la médication orale, la charge saline aiguë sera administrée (solution saline normale 0,9 % 0,25 ml/kg/min pendant 1 heure). Deux autorisations de 30 minutes (comme indiqué ci-dessus) seront répétées avec les sujets en décubitus dorsal pendant la perfusion de solution saline. Comme ci-dessus, des échantillons de sang sont prélevés à mi-parcours de chaque clairance et des échantillons d'urine sont prélevés toutes les 30 minutes. L'échocardiographie sera répétée immédiatement après la fin de la perfusion saline, après quoi les sujets seront autorisés à prendre un repas et seront renvoyés.

Les sujets reviendront après au moins 1 semaine de sevrage pour la deuxième étude croisée. Un récipient pour la collecte d'urine de 24 heures pour la visite d'étude 3 sera donné.

6.3 Visite 3 La visite 3 se déroulera comme décrit dans la visite 2, recevant l'une des 2 administrations de médicaments non reçues lors de la visite 2 : (a) placebo oral ou b) ARNI oral (LCZ 696/Entresto 97/103 mg)) .

À la fin de la visite 3, la participation à l'étude est terminée.