PDD при диабете 2 типа с диастолической дисфункцией

6.1 Визит 1. Визит для получения согласия. Возможные участники исследования встретятся с координатором исследования для рассмотрения формы согласия. После зачисления в исследование будет совершена 6-минутная прогулка (минимальное необходимое расстояние: 450 метров). Инструкции по диете будут даны диетологом о диете без добавления соли, 120 мэкв Na/день, которая будет соблюдаться в течение всего периода исследования. Будет получена комплексная метаболическая панель (включая альбумин, билирубин, кальций, бикарбонат, хлорид, креатинин, глюкозу, щелочную фосфатазу, калий, общий белок, натрий, АСТ, АЛТ и АМК) и общий анализ крови с дифференциальным диагнозом. Краткий медицинский осмотр будет проводиться квалифицированным членом Исследовательской группы. Визит 2 будет запланирован как минимум через неделю после посещения для согласия, чтобы обеспечить соблюдение диеты, если только участник уже не соблюдает параметр потребления соли. Будут даны инструкции по сбору мочи за 24 часа и контейнер для исследовательского визита 2.

Субъекты, принимающие ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), будут переведены на эквивалентную дозу валсартана или лозартана, которая будет поддерживаться в течение 3 дней после окончания периода исследования. Это связано с рекомендацией FDA о том, что у пациентов, принимающих ИАПФ, должен быть 36-часовой период вымывания перед назначением АРНИ из-за повышенного риска ангионевротического отека.

6.2 Визит 2 Участники начнут собирать мочу за 24 часа за один день до дня активного исследования для оценки исходной экскреции натрия, клиренса креатинина и анализа белка мочи.

Субъекты будут допущены к трансляционному отделению клинических исследований (CRTU). В день активного исследования испытуемые не принимают обычную дозу лекарств и помещаются в положение лежа на 1 час. В течение первых 15 минут будут установлены два стандартных внутривенных (IV) катетера (по одному на каждую руку). Один катетер будет использоваться для инфузии, а другой (в контралатеральной руке) для забора крови. Ультразвуковое исследование мочевого пузыря будет выполнено после первого мочеиспускания участника после поступления для оценки задержки мочи. Субъектам будет предложено выпить 10 мл/кг воды, чтобы обеспечить достаточный поток мочи. Первичная доза (рассчитанная в соответствии с размером тела) йоталамата для измерения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) вводится с последующей внутривенной поддерживающей дозой с постоянной скоростью (рассчитанной в соответствии с предполагаемой функцией почек) йоталамата. Субъектов просят спонтанно опорожнять мочевой пузырь каждые тридцать минут (если субъекты не могут опорожнять мочевой пузырь каждые тридцать минут, с их согласия будет использоваться мочевой катетер). На протяжении всего исследования в конце каждого 30-минутного периода очищения испытуемых просили выпить количество воды, эквивалентное сумме кровопотери и потока мочи.

После 45-минутного периода уравновешивания проводится 30-минутный базовый почечный клиренс. Образцы мочи для определения объема, экскреции натрия с мочой (UNaV), цГМФ и йоталамата будут получены в конце периода очистки. Образцы венозной крови на йоталамат, натрий, ANP, BNP, цГМФ, растворимый неприлизин, ренин, ангиотензин II и альдостерон будут получены в середине периода очистки. Артериальное давление будет измеряться с 20-минутными интервалами с помощью автоматической манжеты для измерения артериального давления, а частота сердечных сокращений будет постоянно контролироваться с помощью электрокардиографии. Во время этих исходных клиренсов будет выполняться эхокардиография для определения объемов левого предсердия (ЛП) и ЛЖ, а также систолической и диастолической функции.

После исходного клиренса субъекты будут рандомизированы для получения либо а) перорального плацебо, либо б) перорального ARNI (LCZ 696/Entresto 97/103 мг). Предыдущие исследования показали, что максимальный эффект LCZ 696 проявляется примерно через 1,5 часа после перорального приема. Следовательно, через полтора часа после введения перорального препарата будет введена острая физиологическая нагрузка (0,9% физиологический раствор, 0,25 мл/кг/мин в течение 1 часа). Два 30-минутных очищения (как указано выше) будут повторяться с субъектами в положении лежа на спине во время инфузии физиологического раствора. Как и выше, образцы крови берутся в середине каждой очистки, а образцы мочи берутся каждые 30 минут. Эхокардиографию повторяют сразу же после окончания инфузии физиологического раствора, после чего испытуемым разрешают поесть и увольняют.

Субъекты вернутся по крайней мере через 1 неделю вымывания для второго перекрестного исследования. Контейнер для 24-часового сбора мочи для ознакомительного визита 3 будет предоставлен.

6.3 Визит 3 Визит 3 будет проходить так же, как описано во время визита 2, с получением одного из 2 препаратов, не полученных во время визита 2: (а) пероральное плацебо или б) пероральное введение ARNI (LCZ 696/Entresto 97/103 мг)) .

В конце визита 3 участие в исследовании завершается.