PDD en diabetes tipo 2 con disfunción diastólica

6.1 Visita 1 Visita de consentimiento: los posibles participantes del estudio se reunirán con el coordinador del estudio para revisar el formulario de consentimiento. Después de la inscripción en el estudio, se realizará una caminata de 6 minutos (distancia mínima requerida: 450 metros). Un dietista dará instrucciones sobre una dieta sin sal añadida, 120 mEq Na/día, que se mantendrá durante todo el período de estudio. Se obtendrá un panel metabólico completo (que incluye albúmina, bilirrubina, calcio, bicarbonato, cloruro, creatinina, glucosa, fosfatasa alcalina, potasio, proteína total, sodio, AST, ALT y BUN) y hemograma completo con diferencial. Un breve examen físico será realizado por un miembro calificado del equipo de estudio. La visita 2 se programará al menos una semana antes de la visita de consentimiento para adaptarse al cumplimiento de la dieta, a menos que el participante ya cumpla con el parámetro de ingesta de sal. Se darán instrucciones para completar una recolección de orina de 24 horas y un recipiente para la visita de estudio 2.

A los sujetos que estén tomando inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) se les cambiará a una dosis equivalente de valsartán o losartán, que se mantendrá durante 3 días más allá del final del período de estudio. Esto se debe a la recomendación de la FDA de que los pacientes que toman ACEI deben tener un período de lavado de 36 horas antes de administrar ARNI debido al mayor riesgo de angioedema.

6.2 Visita 2 Los participantes comenzarán una recolección de orina de veinticuatro horas un día antes del día del estudio activo para evaluar la excreción de sodio inicial, la depuración de creatinina y el análisis de proteínas en la orina.

Los sujetos serán admitidos en la Unidad Traslacional de Investigación Clínica (CRTU). El día del estudio activo, los sujetos suspenderán su dosis habitual de medicamentos y se colocarán en posición supina durante 1 hora. Durante los primeros 15 minutos, se colocarán dos catéteres intravenosos (IV) estándar (uno en cada brazo). Se utilizará un catéter para la infusión y el otro (en el brazo contralateral) para la toma de muestras de sangre. Se completará una ecografía de la vejiga después de la primera micción del participante después de la admisión para evaluar la retención de orina. Se pedirá a los sujetos que beban 10 ml/kg de agua para asegurar un flujo urinario suficiente. Se infunde una dosis inicial (calculada según el tamaño corporal) de iothalamato, para medir la tasa de filtración glomerular (TFG), seguida de una dosis de mantenimiento IV de tasa constante (calculada según la función renal estimada) de iothalamato. Se pedirá a los sujetos que vacíen la vejiga espontáneamente cada treinta minutos (si los sujetos no pueden orinar cada treinta minutos, se utilizará un catéter urinario con su consentimiento). A lo largo del estudio, al final de cada período de eliminación de 30 minutos, se pedirá a los sujetos que beban una cantidad de agua equivalente a la suma de las pérdidas de sangre y el flujo urinario.

Después de un período de equilibrio de 45 minutos, se llevará a cabo una depuración renal basal de 30 minutos. Se obtendrán muestras de orina para determinación de volumen, excreción urinaria de sodio (UNaV), cGMP e iotalamato al final del período de autorización. Se obtendrán muestras de sangre venosa para iotalamato, sodio, ANP, BNP, cGMP, neprilisina soluble, renina, angiotensina II y aldosterona a la mitad del período de eliminación. La presión arterial se medirá a intervalos de 20 minutos mediante el uso de un manguito de presión arterial automático, y la frecuencia cardíaca se controlará continuamente mediante electrocardiografía. Se realizará una ecocardiografía durante estos aclaramientos de referencia para determinar los volúmenes de la aurícula izquierda (LA) y del VI y la función sistólica y diastólica.

Después de la eliminación inicial, los sujetos se aleatorizarán para recibir a) placebo oral ob) ARNI oral (LCZ 696/Entresto 97/103 mg). Estudios previos han demostrado que el efecto máximo de LCZ 696 es de aproximadamente 1,5 horas después de la administración oral. Por tanto, una hora y media después de la administración del medicamento oral, se administrará la carga salina aguda (solución salina normal 0,9% 0,25 ml/kg/min durante 1 hora). Se repetirán dos aclaraciones de 30 minutos (como se describe anteriormente) con los sujetos en posición supina durante la infusión de solución salina. Como se indicó anteriormente, las muestras de sangre se recolectan a la mitad de cada aclaramiento y las muestras de orina se obtienen cada 30 minutos. La ecocardiografía se repetirá inmediatamente después del final de la infusión de solución salina, después de lo cual se permitirá a los sujetos comer y se les dará de alta.

Los sujetos regresarán después de al menos 1 semana de lavado para el segundo estudio cruzado. Se entregará un recipiente para la recolección de orina de 24 horas para la visita de estudio 3.

6.3 Visita 3 La Visita 3 se realizará igual que se describe en la Visita 2, recibiendo una de las 2 administraciones de medicamentos no recibidas en la Visita 2: (a) placebo oral o b) ARNI oral (LCZ 696/Entresto 97/103 mg)) .

Al final de la Visita 3, se completa la participación en el estudio.